01
研究背景
近年来，纳米技术在改善转移性恶性肿瘤的治疗效果方面显示出巨大潜力。然而，纳米粒子在系统给药过程中面临多种生物屏障的挑战，这些屏障常常导致纳米药物在转移部位的积累效率不高。肺部的独特特征和微环境使其成为局部药物递送的理想目标。
在这里，加州大学圣迭戈分校的研究人员开发了一种能够在肺部"游泳"的微型机器人（尽管被称为机器人，但它们实际上是绿藻细胞），研究人员将药物纳米颗粒附着在绿藻细胞表面，通过绿藻的两根鞭毛提供动力，使纳米颗粒在肺部游动并释放药物，仿佛在“游泳”一般。这些纳米颗粒由可生物降解的聚合物球制成，内部装载化疗药物阿霉素。纳米颗粒外部涂有一层红血球膜，既保护纳米颗粒免受免疫系统的攻击，也帮助它们在肺部停留足够长的时间以发挥抗肿瘤作用。微型机器人的游泳能力显著增强了药物在肺部深层组织的分布，并延长了药物的停留时间，从而减少了所需药物剂量，降低了副作用，同时保持了治疗效果。气管内给药后，藻类-NP(DOX)-机器人可以有效地将其药物有效负载输送到肺部深处，同时保持连续运动。与被动载药纳米粒子和游离药物对照相比，该策略导致药物快速分布、改善组织积累并延长保留时间。在黑色素瘤肺转移模型中，与对照组相比，藻类-NP(DOX)-机器人在治疗效果方面表现出显着改善，减少了转移负担并延长了生存期。
译名：生物混合微型机械人在本地主动递送载药纳米粒子以抑制肺转移的进展
原名：Biohybrid microrobots locally and actively deliver drug-loaded nanoparticles to inhibit the progression of lung metastasis
期刊：Science Advances
发表时间:2024.6
2023年影响因子/JCR分区：11，Q1
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02
研究亮点
本文成功开发了一种生物机器人。该机器人能够有效地将载药纳米颗粒递送至肺部，以治疗肺癌。该生物微型机器人结合了绿色微藻的自主运动能力和载药纳米颗粒的抗肿瘤能力，实现了在肺部的控制药物释放、增强药物分散及靶向递送抗肿瘤的三重功效。
03
研究内容
1.藻类-NP(DOX)-机器人的制备与表征
通过纳米沉淀技术，成功制备了载有多柔比星（DOX）的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒子（PLGA(DOX)）。为了增强药物的包封效率和提高生物相容性，采用了红细胞膜包被技术，将这些纳米粒子转化为红细胞膜包被的载DOX纳米粒子（NP(DOX)）。随后，作者利用点击化学方法将这些纳米粒子与绿色微藻结合，构建了藻类-NP(DOX)微机器人。这些微机器人能够借助微藻的自主运动能力，在生物介质中高效地运输药物。通过调整初始DOX的输入浓度，作者可以精确控制纳米粒子中的药物载荷量。此外，作者还运用流式细胞术分析技术，对微藻与NP(DOX)的结合效率进行了定量评估。
图
1 藻类-NP(DOX)-机器人的制备与表征
2.藻类NP（DOX）机器人的运动行为和体外表征
在低剂量多柔比星（DOX）输入条件下，藻类-NP（DOX）微型机器人展现出了优异迁移能力。然而，当DOX剂量增加至100微克时，这些微型机器人的运动性能出现了下降。在模拟肺液（SLF）环境中，随着时间的推移，微型机器人的速度和运动能力均有所降低，这可能与高温对微藻鞭毛运动的影响有关。尽管面临这些挑战，仍有98%的微型机器人在SLF中孵育16小时后保持活性，显示出良好的适应性和稳定性。在生物医学应用方面，作者对微型机器人进行了细胞毒性测试。结果显示，未载DOX的NP功能化微藻对免疫细胞和癌细胞表现出极低的毒性。此外，微型机器人的DOX释放特性并未因与微藻的结合而受到影响。在针对B16-F10黑色素瘤细胞的体外抗癌效率测试中，含有微藻的NP（DOX）组相较于单独的NP（DOX）组，展现出了更显著的癌细胞杀伤效果。这些结果表明，藻类-NP（DOX）微型机器人在药物递送和抗癌治疗方面具有巨大的潜力。
图2.藻类NP（DOX）机器人的运动行为和体外表征
3.藻类NP（DOX）机器人的体内生物分布和药物保留
相较于未经修饰的纳米粒子（NPs），藻类-NP（DOX）微机器人在肺内的药物滞留方面表现出显著的优势。具体来说，在给药后4小时和24小时，藻类-NP（DOX）微机器人的药物滞留率分别高达62.7%和9.4%，而未经修饰的NPs组别对应的滞留率则分别为25.5%和2.1%。这表明藻类-NP（DOX）微机器人能更有效地在肺部保持药物浓度。此外，微藻在肺组织中的分布更为深入和广泛。与肺泡巨噬细胞的相互作用研究揭示了微藻的运动能力有助于逃避巨噬细胞的吞噬作用，这一特性使得药物能在肺内实现更长时间的滞留。这些重要的发现证实了藻类-NP（DOX）微机器人在提升药物递送效率和增强肺内药物潴留方面的巨大潜力，为肺部疾病的治疗提供了一种新的策略。
图 3.藻类NP（DOX）机器人的体内生物分布和药物保留
4.藻类 NP（DOX）机器人对黑色素瘤肺转移的治疗效果
在对比游离药物或NP（DOX）对照组与藻-NP（DOX）微机器人组的研究中，结果显示藻-NP（DOX）微机器人组在抑制肺转移灶发展方面表现出显著效果。具体来说，在20天内，肺转移灶几乎被完全抑制，且在治疗24天后，微机器人组的总生物发光强度比其他组低19.6至38.2倍。此外，生存分析进一步证实了藻类-NP（DOX）微机器人在提高治疗效果方面的显著作用，中位生存时间从27天增加到37天，增幅达到了40%。在整个治疗期间，接受微机器人治疗的小鼠体重没有明显下降，而游离药物DOX治疗组的小鼠在治疗开始时体重明显下降，这表明游离药物DOX具有一定的毒性。这些发现证实了藻-NP（DOX）微机器人在提高药物递送效率和肺内药物潴留方面的潜力，并且具有较好的治疗效果和较低的毒性。
图 4.藻类 NP（DOX）机器人对黑色素瘤肺转移的治疗效果
5.藻类 NP（DOX）机器人的体内安全性评价
在对肝肾功能相关的多个生物标志物水平进行评估时，包括白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、血尿素氮、总胆红素和肌酐，结果均未发现异常。此外，其他生物标志物，如钙、葡萄糖、磷、钾、钠和总蛋白，也都在正常范围内。经过藻-NP（DOX）微型机器人治疗后，未发现明显的血液学异常，白细胞、红细胞和血小板水平均保持在正常范围内。特别值得注意的是，游离药物组的血小板水平升高，这可能表明了一定程度的毒性。在组织学检查方面，包括心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏等组织的切片检查，未发现明显的损伤。这些结果表明，藻-NP（DOX）微型机器人在治疗过程中显示出良好的生物相容性和安全性。
图 5.藻类 NP（DOX）机器人的体内安全性评价
04
研究背景
目前，使用微生物进行改造或者活细胞作为载药载体的文章越来越多了，其实，该团队早在2022年9月就已经用该方法在Nature Materials（IF37）上发表的同类型的文章-纳米颗粒改性微型机器人用于体内抗生素递送治疗急性细菌性肺炎（Nanoparticle-modified microrobots for in vivo antibiotic delivery to treat acute bacterial pneumonia），与这里的文章结构基本一致，仅是更换了递送的药物分子和疾病模型。也就是说，仅是构建同类型的微型机器人去搭载不同药物分子（也是研究的主要难点所在），在对应的疾病模型（呼吸道及肺部、胃肠道、皮肤）上去验证药物治疗效果，就可以发表一篇不错的文章，对于许多研究中药单体成分或者药物小分子的老师来说，可以通过将这一创新技术将自己研究的药物分子进行结合，一方面不仅可以提升文章的创新性，同时也有望推进该药物的临床转化，如果感兴趣的老师可以与作者进行联系，一起合作交流。这类工程化的材料普适化较强，发的文章也都不错，有非常多的子刊、AM等期刊可选择，算是目前的热门研究方向。
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