白质的结构-功能耦合揭示了精神分裂症患者异常的大脑连接

摘要：

精神分裂症是一种以连接障碍综合征为特征的精神分裂症，其结构和功能的整合普遍受损。虽然白质（WM）的微结构异常在精神分裂症中已被广泛报道，但WM的功能障碍以及WM的结构与功能之间的关系仍不清楚。在本研究中，我们提出了一种新的结构-功能耦合测量方法来反映神经元的信息传递，其结合了功能信号的时空相关性与来自功能和扩散磁共振图像（MRI）的WM回路中的扩散张量方向通过对75例精神分裂症患者（SZ）和89例健康志愿者（HV）的MRI资料进行分析，探讨了精神分裂症患者WM区结构与功能的关系，并对HV组进行了随机验证，以确定神经信号沿着WM束传递的能力，与HV相比，SZ表现出WM区域内结构-功能耦合的广泛降低，涉及皮质脊髓束和上级纵束。此外，WM束中的结构-功能耦合被发现与精神分裂症的精神病性症状和疾病持续时间显著相关，提示神经纤维通路的异常信号传递可能是精神分裂症神经病理学的一个潜在机制，支持了精神分裂症的连接障碍假说从电路功能的角度，强调WM网络在精神分裂症的病理生理中的重要作用。

INTRODUCTION

精神分裂症是一种严重的精神疾病，与大脑中的连接障碍有关[1]，通过弥散和功能磁共振成像（fMRI）研究显示大脑网络中的异常通信[2-5]。广泛的WM微结构异常已经通过弥散张量成像（DTI）显示，表明WM改变可能在精神分裂症的病因学中起关键作用[6-8]。另一方面，最近的证据表明WM的功能活动具有生理意义，工作记忆的静息态fMRI显示了一种内在的功能组织[9-11]。先前的研究发现，特定工作记忆束的fMRI激活可以受到不同任务的调制[12-15]。这些证据为研究精神分裂症的工作记忆功能障碍提供了新的视角[11]，16-18]。为了探测大脑WM结构的功能活动，研究人员提出了功能相关张量（FCT）方法，该方法基于fMRI信号计算WM中功能激活的幅度和方向[19，20]。WM中的FCT被证明受麻醉水平的影响，反映潜在的神经活动[21]。FCT的方向特征已经显示出使用任务或静息状态fMRI描绘纤维束（诸如胼胝体和光辐射）的能力，这与通过DTI技术重建的那些类似[19，20]。此外，FCT已被用于预测肥胖[22]，脑肿瘤患者的生存时间[23]，以及疾病的分类和诊断[24，25]。这些研究表明，FCT可以用于揭示基于静息态fMRI的信息如何沿沿着WM束传输，考虑到连接障碍假说和广泛报道的精神分裂症中的异常WM连接问题，以前的研究已经探索了连接相关性的异常结构-功能耦合[26，27]。然而，结构和功能连接之间的关联的改变在不同的功能网络之间并不一致。这些变化也被发现与精神分裂症的临床症状和疾病持续时间有关[26，28-31]。在大多数研究中，在WM中重建的弥散张量（DT）的基础上，使用弥散纤维束成像测量结构特征，并使用灰质（GM）中的fMRI分别估计功能连接。由于连接不同GM区域的基于弥散纤维束成像的结构连接和基于弥散纤维束成像的功能连接的性质是完全不同的，这些特征的直接整合提供了关于功能相互作用下的结构连接的有限见解[32]。利用DT可以提供WM关于纤维取向的解剖信息，而FCT可以描绘WM的局部功能各向异性，这两种技术的结合可能使我们能够探索WM连接在精神分裂症中的功能。

在这项研究中，我们结合FCT和DT会计的局部功能各向异性和微观结构的取向来表征WM束的结构-功能关系。鉴于精神分裂症的功能网络异常以及结构功能整合，我们假设精神分裂症患者的神经束沿着的神经信号会发生改变。因此，我们分析了75名精神分裂症患者（SZ）和89名健康志愿者（HV）的静息状态fMRI和弥散加权成像数据。在HV组中首次验证了WM束的FCT-DT一致性。随后，该测量被用于直接探索精神分裂症的结构-功能耦合。我们预测，与HV相比，SZ中神经束中的FCT-DT一致性将发生改变。还测试了WM束中FCT-DT一致性与SZ中精神病性症状之间的关联。

METHODS

参与者：共招募了207名参与者：精神分裂症患者SZ（n = 103）和健康志愿者HV（n= 104）。参与者从台湾台北荣民总医院招募，这是台湾老年和精神疾病队列的一部分。根据《精神疾病诊断与统计手册》第四版、《精神分裂症诊断与统计手册》第四版标准诊断SZ。使用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估症状的严重程度，包括阳性量表（7项）、阴性量表（7项）和一般精神病理学量表（16项）[33]。所有SZ均接受药物治疗，平均抗精神病药物剂量为539 mg/d（氯丙嗪当量）（每例受试者的详细信息见补充表1）。HV组无经小型国际神经精神访谈（MINI）确认的神经系统或精神疾病病史[34]。本研究由台北荣民总医院（台北，台湾）的机构审查委员会批准，并获得所有参与者的书面知情同意书。所有参与者还接受了简易精神状态检查（MMSE）测试，以评估整体认知能力[35]。排除了在研究前3个月内有药物滥用、精神发育迟滞、全身性医学或神经系统疾病、脑创伤、不稳定精神病症状或调整精神药物史的参与者。在弥散/功能图像数据的成像质量控制程序后[36]，43名受试者因成像数据不完整、运动伪影、信噪比差或灰度/白色对比度差而被排除（有关参与者排除标准的更多详细信息，请参见补充方法）。最后，本研究中的最终样品包括75个SZ和89个HV（表1）。

图像采集: MRI数据使用国立阳明交通大学的3 T MR系统（Siemens Magnetom Tim Trio，埃尔兰根，德国）采集。采用矢状位3D磁化准备快速梯度回波（MPWE）序列采集解剖T1加权图像：重复时间（TR）= 2530 ms，回波时间（TE）= 3.5 ms，翻转角= 7°，反转时间=1100 ms，FOV= 256 ×256 mm，体素尺寸=1×1× 1 mm 3。当受试者安静地躺在扫描仪中时，使用梯度回波平面成像序列采集RS-fMRI数据，参数如下：TR = 2500 ms，TE = 27 ms，翻转角= 77°，FOV= 220 × 220 mm 2，矩阵大小= 64 × 64，体素大小= 3.44 × 3.44 × 3.4 mm 3。沿着AC-PC平面共采集200张EPI图像。采用单次激发自旋回波回波平面成像（SE-EPI）序列采集弥散加权MRI数据：TR = 11000 ms，TE =104 ms，FOV= 128×128 mm 2，体素尺寸= 2×2× 2 mm 3，70个连续轴向切片，30个非共线梯度方向，B值为1000 s/mm 2，另外三个空图像（B = 0 s/mm 2）作为参考图像，NEX= 3。

图像预处理:所有MR数据都进行了相同的处理。使用AFNI（https：//www.example.com）和FSL预处理功能图像afni.nimh.nih.gov。（https：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/），包括删除前10个时间点;切片定时校正;通过刚体对齐对第一个体积进行运动校正;对结构MR图像进行线性变换;小波去峰[37]; 6个运动参数及其一阶导数、脑脊液（CSF）、来自fMRI时间序列数据的呼吸和心脏信号的多元回归;使用带通0.01-0.1 Hz进行时间滤波;将强度标准化为全脑中位数1000 [37，38];使用6 mm半高宽高斯核函数在功能掩模内进行空间平滑;与弥散MRI b 0图像沿着与T1加权图像配准。如果在运动矫正期间估计的六个头部运动参数中的任何一个大于2 mm平移或2度旋转，则排除受试者。通过FSL和MRtrix 3 [39]（https：//www.mrtrix.org/）实现弥散加权图像。首先，涡流失真和头部运动进行了校正，使用仿射配准的空图像。然后使用加权最小二乘估计将扩散张量拟合到DWI，并计算每个体素的分数各向异性（FA）。

FCT的构建

对于每个体素，构造FCT来表征该体素与其相邻体素之间的时间相关性的局部轮廓。根据Ding等人的研究，FCT表示如下，可以从物理距离的空间关系和功能活动的时间相关性计算[20]：

像扩散张量一样，FCT包含每个方向上的功能相关性，并测量每个体素中的局部功能各向异性。在补充方法中给出了FCT的详细数学解。在这里，我们计算FCT的所有体素在WM中使用rs-fMRI的所有体素。

白质束：

首先，将从JHU ICBM-81-DTI WM图谱中提取的48个脑束用作感兴趣区域[40]。对于每个个体，DWI空间中的空图像与T1加权图像共配准; T1加权图像在MNI空间中归一化为ICBM 152 T1模板。为了实现DWI和MNI之间的空间转换，我们得到了综合转换矩阵及其逆矩阵。逆变换矩阵用于通过最近邻插值将WM图谱从MNI空间应用到本地DWI空间[41]。在这项研究中，我们专注于大脑区域，不包括小脑和脑桥。因此，40 WM束被用来研究SZ和HV组之间的结构-功能耦合的差异。生成FA值大于0.2的WM掩模。为了避免GM信号对WM信号的潜在影响，将FA值> 0.2的WM掩模用于原生DWI空间中的WM图谱。

结构-功能耦合的评价：

使用[42]修改的张量差分方程，通过FCT和DT之间的一致性（FCT-DT一致性）评价结构-功能耦合。每个体素的FCT-DT一致性的度量C（TFCT，Tdif）定义为：

其中，TFCT和Tdif分别是特定体素中的功能相关张量和扩散张量，通过矩阵中所有元素的总和进行归一化，以将尺度控制在相同水平。考虑到张量的各向异性，FA值被用作加权因子。FAFCT和FADif分别是函数相关张量和弥散张量的FA值。一般来说，C值越高，FCT和DT之间的匹配越一致。在这项研究中，测量了WM束的单个FCT—DT一致性图，以评估WM中的结构—功能耦合（图1）。

FCT-DT一致性的验证

为了验证WM束中FCT-DT一致性的非随机组织，将特定WM束中体素的平均FCT-DT一致性与来自GM的体素的平均FCT-DT一致性进行比较（更多细节在补充方法中描述）。此外，为了检查FCT-DT一致性的内部一致性，HV组随机分为两半，重复5000次。对所有WM束进行FCT-DT一致性的亚组比较。

统计分析

对于人口统计学检验，使用双样本t检验来检验年龄、教育和认知表现的组间差异，而卡方检验用于检验性别差异。显著性水平确定为P < 0.05，FDR校正用于新提出的测量FCT-DT一致性的随机验证。为了确定HV和SZ在FCT-DT一致性方面的组间差异，对40个WM束进行了双样本t检验。性别、年龄、教育程度和fMRI的平均帧位移（FD）被认为是协变量。采用FDR校正，将显著性水平确定为P <0.05。用Cohen标准差（SD）值评价效应量。此外，偏相关被用来检验WM束中FCT-DT一致性与临床症状之间的关系。纳入性别、年龄、教育和平均FD作为协变量。FDR校正用于多重比较;在本探索性研究中还报告了未校正的P值。本研究中使用的所有数据和代码均可在https://www.dropbox.com/sh/ qhch 3x 537 uymr 3c/AADojEGtUKByFM 6 z4 NCmRNIOa？dl=0。

RESULTS

本研究共纳入75名精神分裂症患者（37名女性;年龄：42.44 ± 11.04岁）和89名健康志愿者（50名女性;年龄：39.61 ± 12.62岁）进行分析。这些受试者的人口统计学和临床特征见表1。两组在年龄（P= 0.13）、性别（P= 0.52）和文化程度（P= 0.09）方面差异无统计学意义。如表1所示，SZ组MMSE评分显著低于HV组（P= 0.002）。

FCT-DT一致性的验证：为了测试FCT-DT一致性的可靠性，通过比较特定WM束中的体素与HV组中从GM平均的体素之间的FCT-DT一致性来进行随机验证。与从GM中选择的体素相比，来自WM JHU图谱的所有WM束中的体素显示出显著更强的结构-功能耦合，除了两个束（内囊右后肢和左绒毡层;补充图1和补充表2）。此外，通过比较HV组内的组间差异来检查FCT-DT一致性的内部一致性。组内比较，HV组WM各区域FCT-DT一致性差异均无统计学意义（均P > 0.94）。

通过FCT-DT一致性估计的WM束的组间差异显示HV组和SZ组在6个WM束中存在显著差异（图2a，补充图2）。总体而言，与HV组相比，SZ组的所有6个WM束均表现出FCT-DT一致性降低。具体而言，在SZ组中观察到双侧后丘脑放射的FCT-DT一致性降低，（左：FDR_corrected P= 0.016，t =-3.61，Cohen'sd= 0.66;右：FDR校正P= 0.017，t =-3.29，Cohen'sd= 0.50），右侧皮质脊髓束（FDR_corrected P= 0.047，t =-2.73，Cohen 'sd= 0.53），双侧上级纵束（左：FDR_corrected P= 0.017，t =-3.29，Cohen'sd= 0.54;右：FDR_corrected P= 0.047，t =-2.79，Cohen'sd= 0.36）和左矢状层（FDR_corrected P= 0.018，t =-3.17，Cohen'sd= 0.57）。所有WM束的未校正P值可参见补充表3。

SZ中FCT—DT一致性与临床变量之间的关联

在多重比较校正后没有相关性。然而，在这项探索性分析中，观察到FCT—DT一致性与临床变量之间可能存在相关性的趋势。如图2b所示，内囊左晶状体后部FCT—DT一致性与PANSS阴性（r =—0.27，P = 0.021，未校正）、一般（r =—0.26，P = 0.019，未校正）和总分（r =—0.28，P = 0.017，未校正）呈负相关。左后放射冠FCT—DT一致性与一般评分（r = 0.28，P = 0.019，未校正）和总分（r = 0.27，P = 0.024，未校正）呈正相关。扣带回FCT—DT一致性与阳性评分呈正相关（r = 0.24，P = 0.044，未校正）。病程与右前放射冠和左后放射冠的FCT—DT一致性呈负相关（补充图3）。药物与胼胝体体外囊和体部的FCT—DT一致性呈负相关（补充图4）。

讨论

在这项研究中，FCT-DT一致性被认为是一种新的评价WM结构-功能耦合的指标。WM的FCT-DT一致性显著高于GM，证实了其描述功能与潜在结构之间联系的潜力。我们的研究结果表明，精神分裂症患者的特征是结构-功能耦合的改变。WM束的结构-功能耦合，右侧皮质脊髓束、双侧丘脑后放射束、双侧上级纵束和左侧矢状层的结构-功能耦合显著降低，WM束的结构-功能耦合与精神分裂症的精神病性症状和病程有关。结构与功能的关联是反映神经信号完整性的基本特征。关于脑结构和功能之间的对应关系，结构特征主要通过纤维计数/强度或FA值经由扩散度量来测量，其提供关于WM的解剖结构的信息，功能连接性是通过体素的局部激活或体素之间的时间相关性来测量的。不同区域的时间序列，反映了皮层区域之间的瞬时同步，但缺乏对这些区域是否在结构上连接的支持。在这方面，FCT可以反映信息的传播，因为它捕获了与相邻区域的静息状态相关性的方向变化[19]。进一步的实验表明，功能性任务可以诱导沿着长距离的各向异性相关性。在静息状态下不存在的纤维束范围，表明血氧水平依赖性效应可能由沿沿着纤维束的神经活动驱动[20]。根据这些观察，似乎FCT提供了基于WM结构可视化功能通路的能力。DT可以描述扩散各向异性的大小和方向，这对于表征微结构的结构和组织是有力的[49]。因此，结合FCT和DT可以提供关于这些结构连接中的结构特征和信号传递的全面信息，从而有助于直接识别WM结构和功能之间的关系。通过随机验证，我们的研究表明，WM的FCT-DT一致性显著大于GM，这支持了该测量能够反映WM束沿着传递神经信号的假设。在精神分裂症的研究中，DTI和fMRI发现WM结构和功能异常，[8，11，16-18]。然而，它们之间的关联尚未得到很好的探索。根据先前的研究，WM的功能变化应首先基于结构进行评估[20]。因此，将所提出的FCT-DT一致性应用于精神分裂症可以为研究神经信息沿沿着WM束的传播提供一个合理的机会。在当前的研究中，其中6条WM束的结构-功能耦联显著低于HV组，提示精神分裂症存在异常连接更具体地说，在右皮质脊髓束中观察到结构-功能耦合的减少，右皮质脊髓束是大脑中负责运动功能的最重要的金字塔通路。精神分裂症的运动功能障碍已经在几项fMRI研究中进行了检查，结论运动功能障碍可能是精神分裂症的一个中间表型候选者[50-53]。我们的结果表明，皮质脊髓束的功能耦合可能导致精神分裂症的运动功能障碍。在这里，我们证明了丘脑后放射和上级纵束表现出结构-功能耦合的降低，两者都与视觉空间功能有关。上级纵束在整合视觉刺激和影响情绪反应方面起着重要作用[54]。此外，上级纵束是连接额叶和顶叶皮质的广泛区域的突出的联合纤维束，其与语言功能有关，运动调节和视觉空间处理[55]。在一项大样本精神分裂症研究中发现这些区域的FA值降低[8]。综上所述，我们推测精神分裂症中这些异常的神经回路可能有助于视觉空间注意功能障碍，运动和语言[56-60]。最近的几项研究已经发现了会聚的证据，表明结构功能耦合中的空间变异性与功能专门化的皮层层次一致[45，46，61-63]。探索WM功能网络的先前研究已经发现，精神分裂症显示出浅表知觉运动网络中的功能连接增加和网络之间的相互作用受损[11，16].最近的一项研究报道，丘脑后辐射层和矢状层的节点效率降低，表明精神分裂症的局部信息交流降低[17]。在我们的研究中，结构功能耦合降低的纤维束与功能分离区域有关（例如，皮质脊髓束和后丘脑辐射）和功能整合区域总之，这些研究结果表明，WM的功能分离和整合在精神分裂症中被破坏。

一些研究报告了结构—功能偶联与症状严重程度之间的相关性[28，31]。在我们的研究中缺乏与精神病症状的相关性可能是由于许多因素，包括大脑连接，抗精神病药物治疗，临床表现和相对较小的样本量之间的复杂关联。一种可能的解释是，连接体异常可能反映了该疾病的潜在脆弱性因素，并且与精神分裂症的总体结局方面而不是症状严重程度更相关[27]。Li等人认为，结构和功能异常独立地促成了精神分裂症的病理生理学[64]。因此，结合结构和功能特征可能会使与临床变量的潜在关联复杂化。尽管如此，值得注意的是，虽然目前的研究在多重比较校正后没有发现结构—功能耦合与精神分裂症症状之间的显著关联，但它报告了一种可能的影响。为了避免II型错误，未来的研究应该在更大的样本量中检查这种关联。总之，有人认为结构—功能耦合异常不仅是疾病的指标，也是慢性病程中累积药物暴露的指标[18]。然而，由于人们服用的药物类型不同，其对大脑结构和功能的影响可能不同，因此药物与结构—功能耦合之间的关系很复杂[65]。因此，进一步研究单一抗精神病药物治疗对精神分裂症结构—功能耦合的影响可能是有帮助的。例如，在一项使用利培酮单药治疗的研究中，Zong等人发现，结构—功能偶联治疗前无变化，而在药物初治的首发精神分裂症患者中，治疗后其降低[66]。这些结果表明，结构—功能耦合的减少在一定程度上是由于抗精神病药物治疗。

这项研究有几个潜在的局限性。首先，本研究招募的大多数精神分裂症患者为慢性和轻度疾病（平均病程= 16.3年;平均PANSS总分= 39.0）。在精神分裂症的其他阶段可能会观察到不同的结果，例如高危受试者或首发精神病。其次，每个精神分裂症患者都接受了不同的抗精神病药物治疗。很难区分药物和疾病本身对精神分裂症患者脑网络结构-功能耦合的影响。第三，张量模型容易出现交叉纤维束的问题，这只能表示每个体素的单个主纤维方向[67]。因此，FCT-DT一致性评价的结构-功能耦合在这些交叉纤维中不太可靠。第四，本研究的样本量相对较小。这可能部分解释了为什么FCT-DT一致性与精神症状之间的相关性未能通过多重比较校正。较大的样本量将提高FCT-DT一致性的显著性。此外，结构-功能耦合的潜在生物底物尚未得到很好的表征。最后，我们还注意到，在整个fMRI扫描中估计FCT，可能忽略了其时间动态。未来的研究，使用时间分辨FCT将提供更多的信息，随着时间的推移，结构功能耦合的变化。

总之，据我们所知，这是第一次提出FCT-DT一致性并用于估计精神分裂症的结构-功能耦合。根据随机验证，WM的FCT-DT一致性远高于GM，这表明它可能反映了沿着沿着WM束的神经活动。所提出的测量可能有潜力揭示不同大脑区域之间功能连接的激活结构连接。另一方面，在精神分裂症的WM束内的结构-功能耦合的广泛减少支持精神分裂症从WM功能的角度的连接障碍假说。这些结果表明，GM区之间的功能异常可能是由沿着WM束的神经信号异常传播引起的。此外，临床症状和WM束的结构-功能耦合之间的关联表明，异常的结构-功能耦合可能是精神分裂症的神经病理学的潜在机制之一。由于FCT可以通过外部刺激调节[20]，因此FCT-DT一致性也可以被诱导，并进一步提供大脑活动中的激活神经通路。先前的运动训练研究通过显示训练后胼胝体中DTI和FCT的FA值之间的相关性显著增加来支持这种假设[68]。总之，这些发现突出了结构功能耦合在WM束在精神分裂症的病理生理学中的重要作用。进一步分析连接不同脑区的纤维束中FCT-DT的一致性，有助于理解WM功能回路在精神分裂症中的作用，为今后的研究奠定基础。