[18F]FDG PET/CT和CT放射模型的多中心开发和评估，以预测立体定向身体放射治疗的早期非小细胞肺癌癌症的区域和/或远处复发

摘要

目的：利用[18F]FDGPET/CT和CT放射组学，结合临床和剂量测量参数，建立机器学习模型，预测早期癌症（ES-NSCLC）患者立体定向身体放射治疗（SBRT）后的区域和/或远处复发。

方法：我们回顾性地收集了2010年至2020年间，来自列日大学医院的464名ES-NSCLC患者（60%用于训练，40%用于测试）和布雷斯特大学医院（外部测试集）的63名ES-NSCL患者，他们接受了SBRT治疗，并接受了预处理[18F]FDG PET/CT和计划CT。使用PyRadiomics工具箱®提取了放射学特征。采用ComBat协调方法来减少中心之间的批量效应。使用神经网络方法对临床、放射学和组合模型进行训练和测试，以预测区域和/或远处复发。

结果：在训练集（n=273）和测试集（n=191和n=63）中，临床模型在预测区域和/或远处复发方面表现中等，C统计值为0.53至0.59（95%CI，0.41，0.67）。放射模型（original_firstorder_Entropy、original_gldm_LowGrayLevelEmphasis和original_glucm_DifferenceAverage）在训练集中实现了更高的预测能力，并在测试集中保持了相同的性能，C统计量为0.70至0.78（95%CI，0.63，0.88），而组合模型在0.50至0.62（95%CI,0.37，0.69）的C统计量下表现良好。

结论:从SBRT前模拟和数字[18F]FDG PET/CT提取的放射学特征在预测局部和/或远处复发方面优于临床参数，并讨论了ES-NSCLC的辅助全身治疗。现在应该对我们的模型进行前瞻性验证。

关键词:非小细胞肺癌癌症、立体定向身体放射治疗、放射组学、机器学习、[18F]FDG PET/CT

介绍

立体定向放射治疗（SBRT）已成为无法手术的早期癌症（ES-NSCLC）的治疗标准。许多研究表明，局部控制非常好，毒性很小。尽管这项新技术因其显著的局部控制率而得到广泛认可，但复发的主要风险是发生远处转移[4]。此外，剂量学参数似乎对局部控制（LC）有影响，但对区域或远处复发的风险没有影响[5]。

正在进行的研究正在评估包括免疫疗法在内的联合治疗对SBRT的益处（NCT03924869、NCT03050554、NCT03833154），一项研究表明，免疫疗法可以提高无复发生存率[6]。因此，使用非侵入性工具来选择区域或远处复发风险高的患者是很有趣的，这些患者可以从伴随或辅助全身治疗中受益，以避免其副作用[6]。Gao等人基于临床参数开发了一个多中心模型，并进行了内部和外部验证，以预测远处转移扩散[7]。该模型确定了一个高危患者亚组，其远处转移率较高。然而，该模型的敏感性中等，在测试集中没有统计学意义[7]。作者强调了放射组学改善结果的潜力。

氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（[18F]FDG PET/CT）是一种结合代谢和功能评估的分子成像技术，能够提高癌症的诊断准确性、初始分期和再分期，并优化治疗和治疗反应的随访[8]。关于[18F]FDG PET/CT的预后影响，标准化摄取（SUV）和代谢肿瘤体积对预后的影响结果不同[9-13]。

已经表明，肿瘤异质性可以通过医学图像的定量分析来研究，包括[18F]FDG PET/CT和CT。这些互补的分析使ES-NSCLC的预测和预后模型得以开发[14-18]。然而，据我们所知，没有任何放射学研究包括完整的剂量学分析，这可能是预测复发风险的重要偏差。机器学习（ML）方法，特别是人工神经网络（ANN）[19,20]，允许通过使用灵活的非线性关系组合参数来构建预测模型[21]。

本研究的目的是开发ML模型，使用[18F]FDG PET/CT和/或原发肿瘤体积的CT放射学特征，结合（或不结合）临床参数，预测接受SBRT治疗的ES-NSCLC患者的区域和/或远处复发风险。

方法

患者信息

回顾性研究2010年4月至2020年12月期间，来自两个机构（比利时列日大学医院（CHU）和法国布雷斯特大学医院）的组织学或临床诊断为ESNSCLC T1（<3 cm）和T2（3-5 cm）且无淋巴结受累的患者接受SBRT治疗。临床和病理数据包括年龄、诊断日期、性别、世界卫生组织表现状态（PS）、临床T分期、CT测量的肿瘤大小（根据放射科医生的报告）、组织学、突变状态、肿瘤大小、吸烟史、肺部手术或放射治疗史，以及外周与中心（由位于支气管近端2cm内的肿瘤定义）肿瘤位置（表S1）。我们还收集了详细的剂量学参数。排除标准为局部晚期NSCLC、转移性肿瘤、非小细胞组织学以外的癌症、过去5年内有癌症病史、SBRT疗程不完整以及伴随或辅助全身治疗。对于无法接受或拒绝活检的患者，包括临床癌症肺科医生、放射科医生、核医学医生和放射肿瘤学家在内的多学科肿瘤委员会基于强烈的成像怀疑，对NSCLC的临床诊断进行了验证，该怀疑显示[18F]FDG PET/CT摄取较高，并且间隔3个月连续两次CT扫描增加。根据第八国际癌症控制联盟的TNM分期系统，使用CT、脑成像（磁共振成像（MRI）或CT）和[18F]FDG PET/CT对癌症进行临床分期。在597名符合条件的患者中，70名患者未包括在内，因为[18F]FDG PET/CoT不可用（n=50）或因为PET/CT或CT成像质量差（n=20）（补充数据D，图S1）。最后，共纳入527名患者，其中布雷斯特CHU的63名患者和列日CHU的464名患者。关于布雷斯特CHU的63名患者，21名患者接受了模拟PET/CT（2016-2018年），42名患者进行了数字PET/CT（2019-2020年）。

这项研究得到了两个机构伦理委员会的批准。

治疗

详细的治疗方案见补充数据A。

在列日的CHU，使用专用机器（CyberKnife®、Accuray）进行SBRT。为每位患者选择最合适的呼吸门控方法[22]。PTV 80%等剂量线的处方剂量范围为40至60 Gy，分为3至5个部分。在布雷斯特的CHU，使用规划CT（西门子、Somatom）结合Varian实时位置管理（RPM）门控系统生成了呼吸分选的四维计算机断层扫描（4DCT）数据集。处方目标是99%的计划目标体积（PTV）应至少接受99%的剂量，PTV的最大剂量高达处方剂量的140%。处方剂量范围为48至60 Gy，分为3至5个部分。所有治疗均通过容量调制电弧疗法（VMAT）进行。

端点

区域性复发被定义为肺门、纵隔或锁骨上淋巴结转移。转移性复发被定义为同一肺叶（距离原发肿瘤1.5厘米以上）、其他肺叶（同侧或对侧肺）或其他器官的衰竭。这些失败必须根据CT和[18F]FDG PET/CT结果进行组织学或临床确认，并由多学科委员会验证。复发和第二原发性肺肿瘤之间的鉴别诊断必须考虑病理学发现、复发和原发性肿瘤之间的间隔以及与SBRT场相比的失败位置[23]。在死亡的情况下，报告的原因是癌症特异性或非癌症特异性。当患者在死亡时出现癌症复发时，考虑特定死亡，但有其他确定死因的患者除外。所有事件均从放疗（RT）的第一天开始测量。OS是从RT的第一天到任何原因导致的死亡日期计算的。在分析时活着的患者在最后一次随访时被审查。随访采用反向Kaplan-Meier估计法计算[24]。

PET/CT成像

PET/CT研究使用3种扫描仪和3种采集方式进行。在列日的CHU，研究是使用交叉校准的飞利浦Gemini TF或BB进行的。在布雷斯特的CHU，使用西门子Biograph mCT（2016年至2018年）和西门子数字Biograph Vision 600（2019年至2020年）进行了研究（补充数据B，表S1）。

计划CT成像

使用2种扫描仪和2种采集方式进行规划CT成像CT研究。在列日的CHU，研究是通过飞利浦华晨大口径CT（飞利浦医疗）进行的。在布雷斯特的CHU，与西门子Somatom（美国宾夕法尼亚州莫尔文西门子医疗保健公司）进行了研究。未使用造影剂（补充数据B，表S1）。

肿瘤体积描绘

[18F]FDG PET检查被导入MIM工作站（MIM Software®，Cleveland，OH，USA）。3D原发肿瘤体积的分割由经验丰富的放射肿瘤学家（F.L.）使用基于梯度的方法（PET Edge®）半自动完成[25]。

原发肿瘤也在（i）PET/CT和（ii）计划CT上进行了描绘（Liège CHU使用到期CT扫描，Brest CHU使用平均值）。每个CT都使用之前经过验证的半自动方法独立分割，该方法利用3D Slicer®和GrowCut算法[26]。

另一位专家对[18F]FDG PET检查（P.L.）和CT扫描（F.C.）进行了半自动分割，该专家对F.L.在训练集中随机选择的子集（n=50）中的先前描绘结果一无所知，以评估读者间的差异性（补充数据C）。

放射性特征提取

使用PyRadiomics v3.0.1（美国马萨诸塞州波士顿）从每种图像模态的分割体积中提取了106个放射性特征[27]，并遵循IBSI（成像生物标志物标准化倡议）基准[28]。对所有PET图像进行2×2×2 mm3空间重采样，并使用三次样条插值对CT进行1×1×1 mm3空间重新采样，然后提取放射学特征。考虑到我们的多中心数据库中存在的PET/CT和CT模型配置以及采集/重建参数的数量，应用了ComBat后验统计协调方法[29]。然后，使用z分数进行归一化，因为特征范围非常不同，高值特征对分类器性能的影响可能比低值特征更大。

预后分析

选择区域和/或远处复发的预测作为主要终点。预测远处复发（有或无区域复发）、孤立区域复发和癌症特异性生存率被选为次要终点。除了放射学特征外，数据还包括临床和剂量学参数（补充数据B，表S2）。为每个终点设计了三个模型：（I）标准模型（仅包括临床和剂量学数据），（II）放射性模型，以及（III）组合模型（包括临床、剂量学和放射性特征）。Liège CHU的完整数据集通过随机抽样在训练队列（60%，n=273）和测试队列（40%，n=191）中分开。

在协调和归一化后，首先使用曼-惠特尼检验选择特征。仅保留了与结果相关的统计相关特征。然后用Spearman相关系数评估保留特征之间的相关性，在Spearman系数≥0.7的情况下仅保留最显著的特征。对于每个模型，最不重要的特征被分开，其余的特征被提供给下一个模型的开发。所选模型是基于1000次自举复制的平均精度最大化的模型。在建立每个模型之前，使用合成少数超采样技术标称连续（SMOTE-NC）对不平衡数据进行校正。多层感知器是一种基于前馈人工神经网络的分类器(https://spark.apache.org/docs/latest/ml-classification regression.html#多层感知器分类器）。多层感知器由多层节点组成。每一层都完全连接到网络中的下一层。输入层中的节点表示输入数据。所有其他节点通过输入与节点权重ww和偏置bb的线性组合，并应用激活函数，将输入映射到输出。输出层中的节点NN的数量对应于类的数量。多层感知器采用反向传播来学习模型。我们使用逻辑损失函数进行优化，并使用L-BFGS（有限记忆Broyden Fletcher GoldfarbShanno）作为优化程序。关于我们多层感知器网络的优化参数。对于基础知识，我们选择了神经网络模型和多层感知器。对于隐藏层，我们选择了“自动计算单位数”。对于停止规则，我们选择“使用最大训练时间（每个组件模型）：15分钟”（这是默认设置）。对于合奏，我们选择了投票（默认设置）。我们使用1000作为增压和/或装袋的组件模型数量：1000。在高级部分，我们选择了30个作为过拟合预防集，对于重复结果，默认情况下使用种子229176228进行重复分析。最后，对于预测器中的缺失值，我们选择“删除列表”，从模型构建中删除预测器上缺失值的记录。

然后在测试集上对训练好的模型进行评估。然后使用MedCalc®（15.8版，MedCalc Software bvba，Ostend，Belgium）进行统计分析。为了确定重要参数的阈值（p值≤0.05），将受试者工作特征（ROC）曲线与约登指数一起使用。使用ROC（曲线下面积（AUC）、敏感性（Se）、特异性（Sp）、平衡准确度（Bacc）和C统计[30]以及F1 Max）在内部和外部测试队列中评估模型。然后，患者被分为低风险组和高风险组。绘制了模型的Kaplan-Meier曲线。使用Logrank检验测试了低风险组和高风险组之间的差异。计算Harrell一致性指数（C指数）。决策曲线也用于模型的评估。

结果

在527名接受ES-NSCLC SBRT的患者中，分别有105名（20%）和143名（27%）患者出现局部和远处复发，队列之间没有显著差异（补充数据C，表S2）。

区域性和/或远处复发模型

在训练、测试和外部测试集中，188名（68.9%）、120名（62.8%）和48名（76.2%）患者分别出现了区域性和（或）远处复发（p=0.11）（补充数据C，表S2）。

在训练集上使用曼-惠特尼检验预选了30个PET和CT放射学特征。在第二步（斯皮尔曼秩相关系数），PET成像的5个放射性特征仅显示内部相关水平低于0.7，随后用于训练模型。

最佳临床模型结合了3个特征（临床分期、组织学和年龄）。最佳的放射学和组合模型分别基于仅来自PET成像的3个放射学特征（original_firstorder_Entropy、original_gldm_LowGrayLevelEmphasis和original_glucm_DifferenceAverage）和4个（相同的放射学特征和临床分期）变量，其中最重要的是original_first order_Entromy（贡献率分别为48%和43%）。

区域性的临床、放射学和联合模型的预测性能和/或无远处生存率具有显著性（分别为p=0.0042、p<0.0001和p<0.0001），C指数分别为0.54（95%CI，0.48、0.61）、0.68（95%CI,0.62、0.74）和0.59（95%CI/，0.53、0.65）（图S2）。这些模型用于将患者分为两组：区域和/或远处复发的低风险和高风险（表1、2和3；图2）。相比之下，联合模型的AUC较低（尽管仍远高于仅临床），分别为0.67（95%CI，0.60，0.73）和0.56（95%CI0.43，0.68），C统计值分别为0.62（95%CI0.54，0.69）和0.50（95%CI0.37，0.63），临界值为77%（表2和表3）。只有放射模型对区域和/或远处无生存具有显著预测作用（p<0.05），C指数分别为0.70（95%CI，0.64，0.76）和0.71（95%CII，0.59，0.82）（图1）。

根据临床模型，高危患者亚组在训练组（44.4%[36/181]对25.5%[192/192]，p=0.0033）、内部测试组（40.6%[28/69]对35.2%[123/122]，p=0.56）和外部测试组（29.4%[17/17]对27.8%[10/36]，p=0.84）中的区域和/或远处转移率较高。对于放射模型，高风险亚组的区域和/或远处转移率在训练组（47.7%[151/72]对10.7%[122/13]，p<0.0001）、内部测试组（52.5%[118/62]对12.3%[73]，p<0.00001）和外部测试组（41.7%[36/15]对0%[27]，p=0.0004）中有所增加。在内部和外部测试集中，只有放射性模型具有重要意义。

将这两种模型应用于整个队列，与临床模型（=69）相比，更多的区域和/或远处复发患者将在放射组学模型（n=149）后充分接受系统治疗。然而，使用临床模型的更多患者可以避免不必要的全身治疗：258对200。相反，更多的复发患者将不会接受临床模型的治疗：102名患者vs 22名患者。

图1 临床（A）、放射（B）和联合（C）模型的Liège测试集和临床（D）、放射组（E）和联合模型的Brest外部测试集的区域和/或远处复发的Kaplan-Meier生存曲线

图2 基于预处理[18F]FDG PET/CT的风险分层策略流程图，如临床（A）和放射模型（B）的合并集所示。这些模型将患者分为两组：区域和/或远处复发的低风险和高风险。高风险患者可以接受系统性治疗，低风险患者可以免于系统性治疗。因此，更多的复发患者将接受放射模型149（B）和69（A）的治疗。然而，临床模型258（A）与200（B）患者相比，更多患者将避免不必要的全身治疗，但102（A）和22（B）复发患者将不会接受治疗

讨论

在我们的研究中，我们开发了一种基于机器学习放射学的模型，可用于临床实践中预测区域和/或远处复发的风险，并可能指导临床医生决定为接受SBRT治疗的ES-NSCLC患者提供伴随和/或辅助全身治疗。该模型以高灵敏度（85%至100%）和中等特异性（53%至58%）优于临床模型。

在ES-NSCLC中，SBRT局部治疗后复发的主要模式是淋巴结或远处转移的发展[4]。在ES-NSCLC接受SBRT之前预测区域和转移复发风险是一个关键问题。在这些高危患者中，除了SBRT外，还可以考虑包括免疫疗法在内的全身治疗。一项回顾性研究表明，一些患者可能受益于辅助化疗[31]。最近的一项研究表明，在SBRT中加入免疫疗法可以提高无复发生存率[6]，前瞻性研究正在进行中（NCT03924869、NCT03050554、NCT03833154）。有一种非侵入性工具来选择将从这种额外治疗中受益的患者，以避免免疫治疗引起的副作用，这将是非常有意义的[6]。

两项研究侧重于临床参数，并制定了几个评分来预测远处复发，包括年龄、组织学或肿瘤分期，如我们的研究[7,32]。Gao等人基于临床参数和标准PET特征（SUVmax）开发了一个多中心模型，并进行了内部和外部验证，以预测远处转移。该模型确定了一个高危患者亚组，他们在训练集（23.9%[71/71]对12.5%[953/953]，p=0.006）、内部测试集（26.7%[15/15]对13.3%[241/32]，p=0.148）和外部验证数据集（28.6%[14/14]对16.4%[116/16]，p=0.259）中的转移扩散率增加。该模型的灵敏度适中，在测试集中并不显著。在我们的研究中，产生最佳结果的临床模型包括其模型中也存在的3个临床参数。临床和放射学模型确定了远处转移率增加的高危患者亚组：（i）对于临床模型，在训练集（37.1%[59/159]对13.2%[114/15]，p<0.0001）、内部测试集（32.8%[43/131]对25.0%[60/15]，p=0.36）和外部测试集（20.7%[29/6]对14.7%[34/5]，p=0.77）；（ii）对于放射模型，在训练集（48.5%[136/66]对5.8%[137/8]，p<0.0001）、内部测试集（54.4%[90/49]对8.9%[101/101]，p=0.0001）和外部测试集（37.0%[27/27]对2.8%[36/1]，p=0.0014）中。相比之下，放射模型在预测远处转移的发生方面优于临床模型。

此外，我们选择在任何时间而不是1年内复发作为终点，因为复发的中位时间约为20个月（表S2）[7]。几项研究使用[18F]FDG PET/CT[33]或CT扫描[34]的放射分析，调查了接受ES-NSCLC SBRT的患者的预后因素。

然而，很少有研究关注区域和/或远处复发[17,35-37]。[18F]FDG PET/CT研究是回顾性和单中心的，没有一项研究包括训练测试方案或外部验证队列。此外，这些研究中的大多数考虑了相对较少的不符合IBSI指南的放射性特征，这些特征基于不同的分割方法或强度离散化方案，这可能部分解释了为什么在这些研究中发现了不同的特征。不符合IBSI指南的放射性研究之间的再现性和比较是不可行的[28]。相比之下，Yu等人回顾性研究了从增强CT图像中提取的放射参数在2个I期NSCLC患者队列中的预测价值，这2个队列对应于一个训练队列（n=147）和一个独立验证队列（n=295）[38]。他们开发了一个模型来预测总体生存率和远处转移复发的风险。他们的模型由两个放射性特征组成。然而，这两个队列没有接受相同的治疗：训练队列中的患者接受了手术，而验证队列中的那些患者接受了SBRT。此外，队列显示患者年龄存在显著差异，这可能解释了治疗的差异。这些潜在的偏差可能会对模型的有效性和可重复性产生影响。在另一项研究中，Sawayanagi等人证明了GTV衍生的GLSZM特征在治疗前CT图像上对接受治愈性SBRT治疗的局部NSCLC患者OS的预后价值[39]。与这些研究相比，本研究的样本量要大得多，更重要的是，使用经SBRT处理的外部测试集。另一个重要点是我们最好的模型从模拟PET/CT到数字PET/CT的可重复性。数字PET/CT提高了诊断准确性，同时减少了辐射剂量和检查时间，因此必须在PET/CT这项新技术上验证放射模型，这将在未来几年内装备大多数中心[40]。

我们还开发了远处复发和孤立区域复发的模型，因为我们可以讨论最后一组患者的不同治疗[41]。孤立性局部复发患者的亚组预后似乎更好，我们可以避免系统性治疗，并建议密切监测，为他们提供早期局部挽救治疗（补充数据E）。

我们还开发了远处复发和孤立区域复发的模型，因为我们可以讨论最后一组患者的不同治疗[41]。孤立性局部复发患者的亚组预后似乎更好，我们可以避免系统性治疗，并建议密切监测，为他们提供早期局部挽救治疗（补充数据E）。

在我们的研究中，放射性模型中保留的三个放射性特征是从PET成像中提取的，并且对阅读器间的分割变化具有鲁棒性（类内相关性>0.80）。最重要的是original_firstorder_Entropy（在放射模型中暗示为48%），它是一个一级特征，将异质性肿瘤分类为最有可能发生区域或/和远处复发的肿瘤。其他2个是纹理特征（original_gldm_LowGrayLevelEmphasis和original_glcm_DifferenceAverage），其中一个（original_glcm_DifferenceAverage）是之前在列日大学医院部分队列进行的一项研究中已经强调的参数（本研究中称为差异性的特征）[14]。由于纳入模型的临床参数（肿瘤分期）的性能较差，组合模型的表现不如单独的放射模型。没有剂量参数可以预测区域和/或远处复发的风险。这一结果与文献一致，其中剂量学参数仅与局部控制相关，而与放射治疗场外复发的风险无关[5,42]。

我们的研究有几个局限性。它的回顾性可能会导致一些偏差，包括在少数情况下缺乏原发肿瘤的组织学确认，就像许多基于SBRT治疗的癌症患者的研究一样。尽管如此，每个病例都在一个多学科委员会中进行了评估，以尽量减少这种偏见。2个外部测试组的随访时间比Liège队列更短，这可能解释了复发率较低和癌症特异性死亡人数最低的原因。对这两个队列的放射模型进行长期评估将是有趣的。我们的模型灵敏度高，但特异性差；这意味着，即使不存在疾病，该模型也更容易检测到疾病，而且假阳性率更高，导致模型仍然无法仅识别真阳性。然而，从临床角度来看，似乎更有趣的是，对几乎所有有复发风险的患者都有更好的敏感性而不是特异性。神经网络通常被描述为“黑匣子”，使得生成的模型难以理解[43]。然而，在我们的研究中，我们最好的模型仅由3个放射性特征组成，这些特征各自的贡献可以使模型易于理解，并产生关于其肿瘤异质性表达的假设。放射性研究中的另一个重要问题是放射性特征与标准指标（如SUV测量值或代谢体积）的相关性，尤其是在PET中。在我们的研究中，构成我们模型的3个特征与标准参数具有低到中等的相关性（（ρ）=0.29到0.42）。在放射学研究中，特别是涉及PET的研究中，以体素数量表示的体积可能是最重要的混杂因素。由于PET的空间分辨率有限和体素的大规模采样，这个问题涉及低体积病变，这意味着对少量体素进行纹理分析，使得这些纹理特征提供的信息与体积的相关性有限。几项研究已经解决了这个问题，最新结果表明，根据放射工作流程中采用的特征和方法，特别是灰度离散化方法或纹理矩阵的设计，利用纹理特征的下限约为5至10 cm3[43，44]。在我们的研究中，考虑的体积范围为4-60cm3，平均值和中值分别为11cm3和8cm3，这对应于最小体积的500个体素，但平均值和中位数分别为5800个和2500个体素。尽管存在这些局限性，我们的研究在放射性质量评分（补充数据F）上得分为53%（36个项目中有19个），与之前的大部分放射性研究相比，这是有利的。

结论

从[18F]FDG PET/CT中提取的放射学特征在选择接受SBRT治疗的ESNSCLC患者时优于临床变量，这些患者具有较高的区域或远处复发风险，可用于更好地个体化受益于辅助全身治疗的患者。前瞻性验证是必要的。