为大力弘扬教育家精神,传承“海大大先生”精神,全面展示学校新时代高素质专业化教师队伍建设的成效,进一步激发广大教职员工担当作为的热情和决心,激励大家积极投身一流大学事业和教育强国实践,献礼海大百年华诞,再谱时代蓝色华章,学校现开展优秀教师事迹展播活动,分“师者本色——我的从教故事”“匠心风范——名师工作室故事”“百年历程中的海大人物”“我们身边的青年奋斗者”四个专题陆续推出,敬请阅览。
本篇导读
——医药学院教师 徐涛
胸怀蓝色梦想,就是坚定不移的投身新时代国家海洋强国战略,就是践行“关心海洋,认识海洋,经略海洋”的三部曲。海洋孕育了140万多的物种,这是认识海洋的内容之一,也是从蓝色药库的角度经略海洋的重要物质基础。培养海洋药学拔尖人才是推动海洋药物研究发展的关键。我深刻体会到,作为新时代的青年教师,我们肩负着推动海洋科技发展的重任。我们必须不断学习新知识、掌握新技能,才能为培养优秀海洋人才贡献自己的力量。习近平重要回信精神让我深受启发和鼓舞。我将以更加饱满的热情和更加坚定的信念,投身于海洋科研和教学事业,为实现海洋强国梦想贡献自己的青春和智慧。
碳碳键和碳氢键都是惰性键,比较稳定,要实现它们的切断首先要有一把足够强大的分子剪刀,并且这把剪刀只会切断这个键,而不切断其它的键。因而在实现的过程中就有一些基本的化学问题需要讨论,比如反应活性的问题、反应选择性的问题、有多个反应位点时先后顺序的问题等,解决这些问题后,也要思考切断这个键究竟想要做什么。徐涛想实现碳碳键活化的原因是,希望更好地实现“分子编辑”。就像搭积木,如果能够任意的去组合,那么想搭出漂亮的或者复杂的结构就会更加容易。也就是说,在不引入其他官能团的前提条件下,能够最大限度实现分子或原子经济性的组合,重排成某种想要的结构。而过渡金属就是徐涛手里的那把分子剪刀 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 369)。从2017年底,徐涛课题组发表了医药学院历史上第一篇《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2859)。
目前徐涛在做的一项主要工作是将碳碳键和碳氢键的活化串联起来(ACS Catal. 2021, 11, 9136-9142 & ACS Catal., 2023, 13, 4873-4881)。在一个反应里面,或者一个分子的合成里面,用碳碳键活化的方法搭建分子的骨架,再用碳氢键活化的方法引入官能团。如果拿盖房子来打比方,碳碳键就是钢筋水泥,碳氢键就是后来的装修。这样对于分子合成来说,可以做成模块化,先合成各种各样的骨架、各种各样不同的结构,再发展方法去做选择性的官能团化,分子合成就变得很容易。
正是凭借这样的合成理念,徐涛课题组开启了对于典型的明星分子(star molecule)同时也是治疗“阿尔兹海默症”的一线用药——加兰他敏的全合成。承担这一课题的是已毕业的张玉娜博士,在成功的快速构建了加兰他敏四环骨架中间体后,合成陷入了停顿。简单底物上顺利的Schmidt重排反应,一旦在复杂的分子骨架中实施,遇到了始料未及的区域选择性和官能团兼容性问题。经历了无数个披星戴月的夜晚,尝试了数不清的条件的筛选,她终于找到了一种水相的绿色温和反应体系,精确的引入了氮原子。正所谓“水穷之处待云起,危崖旁侧觅坦途”,坚持的努力和坚定地信念,促使她在后面的C-H引修饰步骤中,剥丝抽茧,最终以11步和10步分别完成了加兰他敏及其同系物力可拉敏的全合成。此时的张玉娜,刚刚完成硕博连读的身份变换,在短短的三年之内完成了华丽转身,让“曼珠沙华”般的绚烂绽放在海大校园,发表的全合成论文以封面形式被重点推介。
搞科研,尤其是搞化学整天要泡在实验室里与瓶瓶罐罐打交道,苦不苦,躁不躁,难不难?“从事自己热爱的行业,内心会有激情,就无暇顾及苦还是甜,这种机遇不是每个年轻人都有机会获得的。”徐涛坦言,他要做的是感恩和期盼健康的大环境能让他做得更长久更专注。
合成化学已经渗入我们衣食住行的各个方面,我们的研究致力于寻找新一代的海洋来源药物和其他功能分子,深度开发海洋这座分子宝库。海洋生物对于海水中卤素(Cl、Br、I)的利用是其区别于陆生生物的“特殊技能”。含有卤素“点缀”的天然分子,特别是含Br和I的天然产物是其海洋来源的重要特征。卤素是海洋生物用来“调整”其多用途次级代谢产物的一种独特的策略,通常会导致次级代谢产物生物活性的改变。引入卤素不可避免的增加了天然产物结构的复杂性和化学鉴定的难度。多卤化生物碱Caulamidines B-D和Isocaulamidines B-D是由国外小组从帕劳群岛附近的海鞘中分离得到的系列含Cl和Br的生物碱。其前所未有的分子结构和优良的生物活性,使(iso)caulamidines类化合物成为潜在的抗疟原虫药物先导化合物。
徐涛团队立足在复杂天然产物全合成领域的积累(Chem. Sci. 2020, 11, 656.),通过不对称的Meerwein-Eschenmoser-Clasien重排反应(MECR)实现了关键中间体的不对称构建,并以6-exo-dig/6-exo-tet氨基/氰基串联环化为关键反应,完成了海洋来源的天然产物 (−)-Caulamidine D和 (−)-Isocaulamidine D的首次不对称全合成及其绝对构型修订。研究成果于近日发表在《美国化学会志》上。
围绕Caulamidines D有一个不为人知的一个小故事。已毕业的博士生于海勇是这个分子的完成人,正当他完成了caulamidine D的全合成后,在进行NMR谱图对比的时候,发现跟天然产物分离课题组所报道的谱图完全不一致。这意味着4年的努力的最终产物结果不对。当于海勇博士耷拉着脑袋找徐涛时,他沮丧的表情似乎在说,没有什么比今天的结果更糟糕的了!徐涛立即来了兴致,因为这意味着我们可能发现了分离课题组所没有注意到的新结构。通过认真的比对,徐涛敏锐的发现C-NMR在170ppm处有个非常不起眼的quartet peak。“这是三氟乙酸的羰基被三氟甲基裂分的典型残留峰,去找找原始分离文献是否在高效液相分离时候用了三氟乙酸作为添加剂”徐涛沉着中带着兴奋的发出了指令。随后的故事就出现在了发表的论文中。正是由于使用了0.1%的三氟乙酸作为流动相的添加剂,导致最终分离课题组在浓缩溶剂的时候没有调整酸碱pH值。报道的NMR谱图其实是天然产物的三氟乙酸盐,而不是caulamidine D本身。这样的故事,似乎只有通过全合成才能被解析。“也只有通过分离与合成科学的共同加持,才能真正的让海洋馈赠的‘分子’真正的被认识,被解读。”徐涛不无感慨的说,脸上洋溢纯真的笑容。
徐涛常常在思考,海洋天然产物与陆生天然产物究竟有何不同?判断一个化合物是不是海洋来源的,有哪些“特征”,有些骨架在海洋和陆生生物中都有,为什么却是海洋来源的成药了呢?海洋来源的分子究竟有什么独特之处呢……回答以上问题需要经年累月的实验和探索,毋庸置疑的是,来自海洋的药物将会扮演着愈来愈重要的角色。
海大刚刚度过自己的百岁生日,百年风雨历程,百年向海而生,百年来每一位海大人的自我实现,向未来,向海洋强国梦。“地处青岛这样一个国家地标性的海洋城市,中国海洋大学在海洋强国建设中发挥着排头兵的重要作用。擘画宏伟蓝图,我和我的团队也大有可为。欢迎更多的青年优秀学者加入中国海大医药学院,施展你的才华,绽放你的青春。”徐涛发出诚挚邀请。
只为滴水入海向蓝梦,要做执著无悔海药人!眺望远方,海面上已闪烁着星星点点的灯火,仿佛看到一艘蓝色海洋医药的航空母舰正在崛起……
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