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近日，Replimune Group宣布向FDA提交溶瘤病毒疗法RP1治疗晚期黑色素瘤的生物制品许可申请（BLA），本次BLA申请通过加速批准通道提交，同时公司宣布了FDA授予RP1联用O药在同适应症中的突破性疗法认定（BTD）。
目前全球已上市的溶瘤病毒产品有5款，其中大多数都不被市场认可，相当一部分产品疗效&安全性不获市场认可，大部分产品销量惨淡。
但随着Replimune Group和CG Oncology两家Biotech分别在黑色素瘤、非肌层浸润性膀胱癌适应症上取得成功，这也让市场看到了溶瘤病毒技术方向诞生重磅产品的曙光，并且有望成为继ADC之后PD-(L)1联用的下一个热点领域。
01
溶瘤病毒与RP1技术特点
溶瘤病毒一般指能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，分为天然病毒和转基因病毒两大类，这些病毒通过肿瘤细胞特异性表面受体进入肿瘤细胞并复制自身，溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失，最终导致肿瘤细胞直接裂解或诱导抗肿瘤免疫。
尽管溶瘤病毒不损害正常组织，具备安全性高和将肿瘤微环境由冷变热等特点，但如何提高溶瘤病毒进入和感染肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障，仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。
从目前已获批的溶瘤病毒产品分析，第一三共Delytact和安进Imlygic产品的病毒类型均为单纯疱疹病毒（HSV）。单纯疱疹病毒是溶瘤病毒疗法常用的病毒类型，如单纯疱疹病毒1型（HSV-1）通过HVEM（疱疹病毒进入介质）进行细胞进入，这些表面受体在某些癌细胞中过度表达，包括淋巴瘤、黑色素瘤等各种癌症。
（图源：bioSeedin柏思荟）
Replimune Group的RP1同样是基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒疗法，RP1能够同时表达GALV-GP R-蛋白和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），前者可增强病毒的肿瘤杀伤能力并增加免疫原性细胞死亡，后者则是能够在瘤内复制生成免疫刺激蛋白GM-CSF引发肿瘤的溶解，随后释放肿瘤来源抗原引发抗肿瘤的免疫反应。
另外，RP1可以选择性感染并杀死肿瘤细胞，不会对正常细胞造成严重损害，这也保证了其治疗的安全性。
Replimune Group不仅只有RP1一款管线，其溶瘤病毒技术平台管线均以溶瘤单纯疱疹病毒（HSV）为骨架，另一款主力管线RP2在RP1基础上增加了CTLA-4 抗体样分子，CTLA-4抗体样分子通过阻断CTLA-4 ，释放免疫系统刹车，进一步增加免疫系统对肿瘤的杀伤能力，RP2核心适应症为治疗皮肤型和葡萄膜黑色素瘤。
02
RP1临床数据
在审视溶瘤病毒疗法RP1的临床数据之前，我们须了解一下黑色素瘤这个适应症。
黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是晚期/难治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治疗选择十分有限。即便是PD-1单药，二线治疗肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。据一份统计数据显示，晚期黑色素瘤患者5年生存率为10-15%，平均生存期约为0.5-1年左右。
目前，晚期黑色素瘤的一线治疗以免疫治疗（PD-1单药或多药联合）为主，免疫治疗PD-1耐药或进展后治疗选择较少，未满足需求较为迫切，而RP1首个提交BLA的适应症便是PD-1靶向疗法（联合或不联合CTLA-4靶向疗法）治疗后出现进展的晚期黑色素瘤。
同样，Iovance的TILs疗法Lifileucel同样瞄准PD-(L)1治疗后进展的晚期黑色素瘤，Lifileucel在153例患者的注册性临床取得31.4%的ORR，mOS和mPFS分别为13.9个月和4.1个月。
Replimune公司在2024 SITC公布IGNYTE临床（RP1联合O药治疗）的主要分析数据显示，在140名经治晚期黑色素瘤患者（接受至少8周的PD-1靶向疗法出现进展）中，患者总ORR为33.6%，mPFS为3.7个月，mOS尚未达到（分析时的中位随访时间为15.4个月）。
安全性数据方面，3~4级不良事件发生率为12.8%，其中发生了5例4级事件，患者总体药物耐受性较好。
尽管ORR与Lifileucel相近（非头对头比较，仅参考），对比Iovance公司肿瘤浸润淋巴细胞疗法Lifileucel，Replimune公司的溶瘤病毒疗法RP1可能存在一定优势：
1）安全性-Lifileucel在注册性临床的安全数据（150名患者）显示，至少30%的患者经历了3-4级治疗引起的不良事件。另外，Lifileucel还带有一项治疗相关死亡的黑框警告，同时伴有长期的严重血细胞减少症、严重感染以及心肺和肾功能障碍。对比之下，RP1的安全性数据更具备优势；
2）生产可及性-在生产方面，溶瘤病毒疗法区别于部分其他CGT疗法的特点是非个体化治疗，类似通用型治疗，不存在用量小无法规模化的情况，这对于TILs疗法定制化生产将是一个很大的优势。
03
与PD-1联用的出色数据“Buff”
从溶瘤病毒杀伤肿瘤的机制分析，溶解肿瘤细胞释放抗原、在非正常细胞中不断增殖感染等特点，与PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的联合更有概率实现“1+1＞2”的效果，这可以成为相当一部分PD-1联合化疗\其他免疫检查点药物毒性过大的替代方案。
过往已有临床数据初步验证了“溶瘤病毒+PD-(L)1或其他免疫检查点”能够增强对于不同肿瘤的疗效。
一项临床二期数据显示：198名难治性黑色素瘤患者分别接受安进溶瘤病毒T-VEC+BMS伊匹单抗、伊匹单抗单药治疗，联用组较单药组疗效明显提升（ORR：39% vs 18%）。
更直观的可能来自于CG Oncology的数据，溶瘤病毒CG0070在其最新的针对高危BCG无反应非肌层浸润性膀胱癌临床三期中期分析中，CG0070治疗组患者的完全缓解率达到75.7%、用药3个月及6个月CR为68.2%及63.6%，其中74.4%患者完全缓解维持6个月以上。
在CG0070联合K药针对高危BCG无反应非肌层浸润性膀胱癌另一项早期临床数据中，91%患者接受3个月联合治疗获得缓解，到了12个月仍有75%患者维持完全缓解。这意味着，两者联合用药患者完全缓解率数据较单药有着数倍以上的提升。
不过值得注意的是，目前已经验证成药性数据的溶瘤病毒疗法，适应症空间较为局限，这可能也成为局限现有品种商业化的一个难题。
结语：Replimune Group在晚期黑色素瘤上的进展，为溶瘤病毒赛道崛起添了一把火，也验证了溶瘤病毒疗法的成药性和商业化放量可能性，我们不妨期待一下未来手握免疫疗法重磅炸弹的MNC们对溶瘤病毒Biotech的BD或收购案。
