ADC一哥，冲向新金矿
财富
2024-12-19 20:04
广东
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聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注
近日，第一三共的2024研发日如期开展，世界范围内的ADC龙头遭遇过山车，Dato-dxd在肺癌方向的临床三期研究——TROPIN-lung01在总人群的OS指标上未取得很好的统计学获益，但在NSCLC的非鳞癌亚组中观察到了显著的疗效。Dato-dxd遭遇挫折对于第一三共的影响并未如投资者所预料的那么巨大，公司除DS-8201和Dato-dxd之外的几款以dxd为子弹头的ADC也跃跃欲试，从Her3到B7-H3再到CDH6，也拥有不俗的潜力。![]()
（图片来源：第一三共研发日PPT）作为全球范围内的ADC龙头企业，第一三共更让人关注的，或许是它在ADC领域的“下一程布局”（技术路径）。这大概率对国内ADC行业乃至全球ADC行业的进化，具备很强的指导性意义。
从DS-8201（T-DXD）的大获成功到Dato-dxd目前的阶段性失利，世界范围内的药企，尤其是中国的药企对第一三共的毒素dxd竞相follow，到如今dato-dxd三期临床阶段性失利，Dato-dxd确实没做出一个临床III期的OS差异，但满盘皆输，还不至于。Dato-dxd的第一个III期临床为TROPION-Lung01，其主要针对NSCLC的后线治疗，而针对NSCLC的一线治疗方面，有TROPION-Lung02——一项临床Ib期试验。如今我们讨论的dato-dxd的失败，指的也是TROPION-Lung01的阶段性失利。当然，该次试验最好的一面是在非鳞癌亚组的显著获益上。Dato-DXd较多西他赛延长了中位PFS近2个月（5.5个月vs3.6个月），降低了37%的疾病进展或死亡风险（HR=0.63）。不能说很好，但也没有传言得一团糟。TROPION-Lung02方面，主要值得关注的是K药联合dato-dxd方面一线治疗的疗效。最后，dato-dxd＋K药的ORR为50%，再加化疗的三药治疗ORR为57%。其后面接续的III期临床为TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，这主要是为了和默沙东的K药联用，探索在PD-L1 TPS<50%和PD-L1 TPS＞50%的NSCLC患者中的潜在疗效。TROPION-Lung08的首例受试者入组在去年2022年12月，顶线数据读出预期在明年。以我们今天的眼光去复盘，dato-dxd没有做出疗效原因也许有DAR值的因素在，毕竟dato的DAR值为4，自然比不了DS-8201——其DAR值接近8。此外，trop2到目前为止的临床试验中，都没有刻意去筛选患者的相关靶点表达量（这当然也与trop2靶点的绝对表达数量有关），而DS-8201则早已确定只做her2阳性的患者。Dato-dxd开局失利不假，但并没有一些传言那样已经毫无希望，接下来诸多III期临床仍在推进，且NSCLC的大头仍然是一线治疗，目前07和08的数据揭盲已经迫在眉睫，搭上K药的全球快车，放量并不会慢。HER3 ADC——HER3-dxd（p-dxd）三期临床——HERTHENA-Lung02也在数月前出了结果，宣布达到主要终点，但还没看到具体的数据。与诸多III期临床的规律一样，先后线，再推前线，该临床III期的患者是经过TKI抑制剂治疗后病情出现进展的患者，对照组为铂类治疗（PBC）。从临床II期——HERTHENA-Lung01来看，基线上，所有患者都接受过TKI抑制剂的治疗，92.9%的患者接受了三代TKI的治疗，40%的患者接受过免疫疗法，属于比较典型的后线临床。ORR和mPFS来看，不算很乐观，确认的ORR连30%都没到，mPFS为6.4个月。如今宣布到达主要临床终点，会不会也是一个擦边的HR数据？靶向B7-H3的I-DXD目前主要的适应症看点是SCLC，从今年披露的IDeate-Lung01临床II期试验来看，数据还不错，并且呈现较为明显的剂量递增效应，是12mg/kg组的cORR达到了54.8%。这个靶点目前的问题是想象力空间能拓展多宽，如果局限在SCLC适应症上，从宜联/再鼎的DLL3 ADC临床I期数据来看，DLL3作为ADC靶点会是比B7H3更胜一筹的选择。但DLL3这个靶点仅限于SCLC等几个小适应症，B7H3不是，瀚森的B7H3 ADC在食管鳞癌上获得了不错的疗效，映恩则在尝试进一步在肝癌等方面拓展。靶向CDH6的R-dxd是一个类似DLL3的较为有针对性的靶点，目前主要在卵巢癌和肾细胞癌上深耕。临床I期的数据来看，确认的ORR达到了48.6%，观察到了一例CR。从近期在clinical trial上检索到的临床II期试验来看，第一三共除了准备将该药物向卵巢癌和肾细胞癌拓展，还其它妇科癌症，例如子宫内膜癌，宫颈癌等。综上，这是目前第一三共按一个模子刻出来的所有不同靶点ADC的全部情况。DS-8201让第一三共封神，它的dxd毒素和GGFG四肽linker，一个旁观者效应增强杀伤，一个亲水性较好在血液内更好循环，这个黄金组合成了国内众多药企follow的对象。在dxd的基础上有的改动较小，例如恒瑞，仅仅加入一个环丙基，一方面是为了绕开专利，另一方面起到增加空间位阻的作用，映恩的改动也不算大，宜联和信达的改动稍微大一些，而宜联也正是在改动的基础上，实现了更强力的毒素效应。但第一三共这个模子刻出来的ADC也有其它问题，最典型的就是间质性肺炎（ILD），这个问题从机制上来说，也许是巨噬细胞在肺内聚集较多，而毒素被巨噬细胞吞噬，导致毒素在肺内聚集。相关的动物实验文献代表为《Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys》，主要讲述就是猴类试验中，随着dxd毒素的加大，导致肺和肝脏中dxd沉积的情况（相关染色结果详见文献）。这个问题在临床中属于老调重弹，今年的研发日讲述中也重新提了这个问题，不可否认的是，对于肺癌而言，间质性肺炎的发生率（6.8%）相比其它癌症是更高的。除此之外，第一三共也展示了它后续研发中的重点项目，首当其冲的是第六款ADC——DS3939。从结构来看，linker和payload都维持之前的老样子，没有做改变，DAR做到了8。MUC是高分子量糖蛋白，主要与细胞粘附有关。而肿瘤分子的相关MUC1（TA-MUC1）糖链分支短，糖基化水平降低、肿瘤细胞粘附力下降，这就使得癌细胞易发生扩散转移。有研究表明，肿瘤细胞表面的MUC1的表达比正常细胞表面高100多倍。该靶点目前第一三共处于较为领先的状态，而国内的多禧生物的相关药物也进入了临床阶段。值得注意的是，默克/Sutro的相关ADC为靶向MUC1和EGFR的双抗ADC，用的payload为微管抑制剂——hemiasterlin衍生物，DAR值为4。未来会是第一三共不小的对手。然后就是第一三共的TCE双抗——DS-2243。这个TCE值得关注的点在于，其拓展适应症的方向并不是血液瘤，也不是安进，乐普生物的SCLC类型的冷肿瘤，根据clinical trial的临床I期入组设计，其招募的患者为肉瘤，NSCLC和尿路上皮癌患者。如果能在后两种癌症撕开一个口子，那将会是TCE双抗在实体瘤领域非常重大的突破。除了研发日的展示之外，第一三共在新毒素上的探索也值得一窥究竟。今年ESMO上，其公布了ADC——DS-9606的I期临床数据，该ADC用的毒素就不再是上述的dxd了，而是第二代的pbd毒素，adc毒素中毒性的最强者。该毒素的ADC比较熟知的失败对象为Rova-T，也许是因为毒性限制，导致它无法爬到太高的剂量，后续推荐剂量为0.3mg/kg。而DS-9606目前同样存在该问题——剂量不敢爬太高，临床I期最高只到0.225mg/kg，非常谨慎，好在没有出现DLT。30.2%的患者发生了三级以上的TEAE，安全性是可以接受的。此外，在linker上，第一三共也在进行其它的探索，根据其今年8月披露的一项专利WO2024158047，其新型ADC也开始去借用他山之石——Synaffix的糖链定点偶联技术，该ADC也采用的是PBD毒素。关于毒素的改良方面，第一三共的战略方向是PBD，该毒素在上个时代没有被大规模使用主要问题是毒性，如果继续细究，那可能就牵扯到更多问题，例如偶联技术没有如今成熟，导致在体循环中遗落的毒素易造成毒性反应。在如今偶联技术更加成熟的时代，选择PBD这个强毒性毒素进行深耕，也许会是一个使得ADC疗效发生质变的不错窗口机会。首先可以窥探一番第一三共披露的全新分子DS-3939上，国内的ADC管线。在TA-MUC1上，如上文所述，多禧生物的DXC005目前处于临床I期阶段。![]()
（图片来源：医药魔方）多禧生物的payload平台种类很多，有五大类：抗微管蛋白Tubulysin类，RNA聚合酶抑制剂Amanitin类，DNA小沟槽结合分子PBD类，拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类。
公开资料显示，DXC005所用的payload为TubulysinB类似物（Tub201），该毒素是微管蛋白抑制剂类（与MMAE同类）：通过抑制微管的聚合，抑制细胞的有丝分裂，将细胞周期阻滞在G2/M期，导致细胞死亡。搭载该类payload的典型ADC为MEDI4276——阿斯利康的一款her2双表位ADC。但该MEDI4276开局不算顺利，出现了肝毒性，胃肠道毒性和周围神经病变等问题，最大耐受剂量并不高，无法在出现毒性剂量之前起到很好的疗效，最后开发终止。![]()
（图片来源：丰硕创投公众号）当然，并不能用它的失败直接去类比DXC005的安全性，只是说肝毒性是该类毒素的一大安全隐患，是之后临床I期数据中需要特别关注的问题。
今年的AACR上，DXC005单药治疗胰腺癌的临床前试验poster亮相：（单次给药2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg）在HuPrime胰腺癌PDX模型（PA1194）中的疗效，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为42.53%、70.77%和95.58%。当然，现在最受人期待的，还是临床I期第一发子弹打出后的初步结果。除此之外，百奥赛图的一系列相关的双抗ADC均处于临床前阶段，MUC1之外的靶点包括EGFR，HER3，FRα等这些我们熟知的ADC靶点。从百奥赛图的整体布局去看，其把MUC1当成了一个非常不错的万能“第二靶点”。但临床前阶段，还无法确定太多疗效。此外值得关注的靶点方向是Claudin6，上文所述的DS-9606是靶向Claudin6的ADC，就是上文所述的搭载的是pbd而不是dxd的ADC，有意思的是该ADC在国内并无太多上市公司follow。国内目前能查到的临床前管线是广州医科大学的CLDN6-DM1，相关文献主要研究方向在肝细胞癌。该管线也很久没有进行消息更新。国内在该靶点上较为青睐的是双抗方向，例如百济神州在2023年研发日公布的相关TCE双抗。如下图所示：主要方向是肺癌和妇科癌症。该靶点ADC方面在2021年左右广州医科大学发表了论文，但之后国内再无动作，而第一三共目前已经完成了临床I期试验。国内国外对该靶点的研发还是有分歧的。结语：第一三共是全球ADC领域的一哥，它的一举一动，每一项专利公开都受到业内人士的关注，关于春光和一时的荆棘已经在文中详细写明，一哥也有危机感，也在不停自我迭代寻求改变。而接下来能够变成什么样，不仅决定一哥自己的命运，也影响着我们国内ADC企业，如科伦博泰、映恩、宜联这些行业领军者的命运。
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