导读
2025年1月2日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准注射用维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成年患者。维恩妥尤单抗是全球也是中国首个获批靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），无需生物标志物检测[1,2]。维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗机制互为补充，显著改善la/mUC患者一线治疗的生存获益，使患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）几乎翻倍[2]。此次新适应证的获批，极大地满足了患者的临床需求，标志着中国尿路上皮癌新标准一线疗法的诞生。
截图来源：NMPA官网
尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均较高，5年生存率仅8.8%[3]。以顺铂为基础的联合化疗方案是晚期UC数十年来的经典治疗方案，但遗憾的是，中位PFS时间通常仅有7-8个月[4]。近年来，免疫治疗的出现为UC患者带来了新的曙光。然而，阿替利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗转移性UC的中位PFS和中位OS延长均不足3个月[5]。
近年来，Nectin-4作为ADC开发靶点受到业内广泛关注。维恩妥尤单抗作为首个且目前唯一*在晚期尿路上皮癌中通过2个全球Ⅲ期随机对照试验验证生存获益的ADC，无需生物标志物检测[1,2]，与帕博利珠单抗实现了历史性的联合应用，彰显了其卓越的协同抗肿瘤效果，为la/mUC患者开辟了一条颠覆性的治疗新途径，也标志着UC治疗领域迎来了一次重大革新。
NMPA的批准是基于EV-302研究[2]，一项开放标签、随机、对照、全球III期研究旨在评估维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗对比含铂化疗在既往未经治疗的la/m UC患者一线治疗中的疗效和安全性。基于其突破性的进展，研究结果已于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）展示，并成功在《新英格兰医学杂志》上发表。
疗效倍增，为UC治疗带来“一线”生机
研究数据显示，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗组的中位OS为31.5个月(95% CI：25.4-NR)，较含铂化疗组（16.1个月，95% CI：13.9-18.3)延长了15.4个月，死亡风险降低了53%(HR=0.47；95% CI:0.38-0.58；P<0.001)。
维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗组vs.化疗组OS结果
联合组的中位PFS为12.5个月（95% CI：10.4-16.6），较含铂化疗组的（6.3个月；95% CI：6.2-6.5）延长了6.2个月，肿瘤进展或死亡的风险降低了55%（HR=0.45；95% CI：[0.38-0.54]；P<0.001）。
维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗组vs.化疗组PFS结果
此外，与化疗组相比，联合组患者具有更高的ORR，分别为67.7%vs 44.4%；且联合组达到完全缓解（CR）的患者高达29.1%，而化疗组仅为12.5%。
维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗组vs.化疗组ORR结果
更值得关注的是，其中的泛亚洲亚组（176例，联合组94例，化疗组82例）取得了比全球数据更为突出的结果[6]。与化疗相比，联合组延长了中位PFS，使疾病进展或死亡的风险降低了70%（HR 0.30；95% CI: 0.19~0.48）。对于中位OS，联合组使死亡风险降低了66%（HR 0.34；95% CI: 0.18~0.65）。联合组和化疗组的ORR分别为72.2%和35.0%。
安全性可控，为患者长期获益“保驾护航”
安全性方面，联合组的治疗相关不良事件（TRAE）发生情况整体可控，未发现新的安全信号[2]。联合组≥3级TRAE发生率约为56%；化疗组≥3级TRAE发生率高达70%。其中，联合组最常见的≥3级TRAE为斑丘疹（7.7%）、中性粒细胞减少症（4.8%）、外周感觉神经异常（3.6%）和腹泻（3.6%），化疗组则为贫血（31.4%）、中性粒细胞减少症（30.0%）和血小板减少症（19.4%）[7]。总体而言，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗相比于含铂化疗导致的≥3级不良事件更少，显著减轻了疼痛症状，且对整体生活质量未产生负面影响。
维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的获批开创了UC中ADC联合免疫治疗的先河，为晚期UC治疗开拓了一条全新的治疗路径。维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在la/mUC全人群一线治疗中，中位OS高达31.5个月，中位PFS可达12.5个月[2]。基于其革新的研究结果，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗也被美国国家综合癌症网络（NCCN）、ESMO和欧洲泌尿外科学会（EAU）三大国际指南推荐为首选**的一线治疗方案[7-9]。除了晚期阶段，维恩妥尤单抗联合度伐利尤单抗、tremelimumab（CTLA-4单抗）以及维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于肌层浸润性膀胱癌新辅助和辅助治疗的III期注册性研究（VOLGA和EV-304）正在进行中。我们期待维恩妥尤单抗能够为UC患者带来更多的获益。
注*：分层因素包括：年龄、性别、ECOG PS评分、原发灶部分、肝转移状态、PD-L1表达水平及是否可接受顺铂
**首选：
EAU指南一线联合治疗EV耐受人群唯一强推荐
ESMO指南一线治疗EV+P耐受人群唯一IA推荐
NCCN指南一线治疗顺铂耐受或不耐受人群唯一首选推荐
MAT-CN-PAD-2024-00164
Preparation date: 2024/12/30
[1]Powles T, et al. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1125-1135.
[2]Powles T, et.al. N Engl J Med 2024;390:875-88.
[3]Foss¡ S, et al. Br jCancer 1996:74:1655-9.
[4]von Der Maase H, et al. J Clin Oncol. 2005;23(21):4602-8.
[5]GalskyMD, JÁAArija, BamiasA, et al. Lancet, 2020, 395(10236):1547-1557.
[6]Eiji Kikuchi, et al. ESMO ASIA 2024, 269O.
[7]EAU-Guidelines-on-Muscle-Invasive-and-Metastatic-Bladder-Cancer-2024
[8]Powles T, et al. Ann Oncol. 2024 Jun;35(6):485-490.
[9] NCCN Guidelines Version 4.2024 Bladder Cancer
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