在自身免疫性疾病中，免疫系统为何会攻击自身的细胞和组织？大阪大学免疫学前沿研究中心的森俊辅特任研究员、荒濑尚教授等组成的研究团队发现，导致自身免疫性疾病的原因在于向免疫反应指挥中心的T细胞呈递抗原的MHC（主要组织相容性复合体）功能异常，导致异常的自身抗原（neo-self，新自我）被呈递，引发了T细胞对 “新自我” 的免疫反应。这一成果颠覆了以往免疫学的基本原理。荒濑教授表示：“绝大多数自身免疫性疾病的病因可能都可以用 ‘新自我’ 来解释。我们期待开发出针对病因的新型治疗方法。”
特定的MHC基因型是大多数自身免疫性疾病中最显著的遗传风险因素。T细胞会识别MHC上呈递的病毒等抗原，但在分化成熟过程中，T细胞会对MHC上呈递的自身抗原变得耐受，从而不会对其产生反应。这一现象被称为T细胞对“自我（self）”与“非自我（外来抗原，non-self）”的识别，是免疫学的基本概念。
然而，这一传统的基本概念无法解释为什么自身免疫性疾病会引起针对特定自身抗原的免疫反应，以及为什么MHC的基因型是最显著的遗传风险因素。
另一方面，研究团队发现，与以往认识不同，某些异常的细胞状态下，自身抗原通过不同的细胞内途径被MHC呈递，他们将这些在异常细胞中由MHC呈递的自身抗原命名为 “新自我”。荒濑教授介绍称：“此前我们在进行完全不同的研究时，2013年时偶然发现了MHC将异常分子运送至细胞外的机制。”
此次，研究团队通过分析T细胞对 “新自我” 的反应，发现了因MHC功能异常而呈递在MHC上的 “新自我”，是系统性自身免疫性疾病的致病分子。
为了研究 “新自我” 的影响，研究团队建立了一种通过投放药物诱导后天性 “新自我” 表达的小鼠模型。在成熟小鼠中诱导 “新自我” 表达后，发现对 “新自我” 有反应的T细胞显著增殖，产生多种自身抗体，进而引发了类似全身性红斑狼疮（SLE）的系统性自身免疫疾病。此外，还查明了，识别 “新自我” 的T细胞具有诱导自身抗体产生的致病性。与此相反，在先天性表达 “新自我” 的小鼠体内，对 “新自我” 有反应的T细胞对 “新自我” 呈现耐受状态，因此小鼠并未患上自身免疫性疾病。这些研究表明，“新自我” 由MHC呈递时会引发自身免疫性疾病。
事实上，研究人员运用单细胞分析技术对SLE患者的T细胞受体（TCR）进行全面分析后发现，与诱导 “新自我” 表达的小鼠情况类似，SLE患者体内对 “新己” 有反应的T细胞也显著增殖，其比例甚至高达活化T细胞的10%，这表明 “新自我” 反应性T细胞在SLE的病情中扮演着核心角色。由此断定，“新自我” 是系统性自身免疫性疾病的致病分子。森特任研究员解释称：“即使接种了新冠疫苗，体内对新冠病毒有反应的T细胞的比例也只有百分之零点几。10%的这个数字令人非常震惊。”
尽管EB病毒（一种人类疱疹病毒）在绝大多数成年人体内都持续感染，但其再激活的频率因人而异。再激活频率较高会导致多种自身免疫性疾病的发病风险。此次的研究查明，EB病毒的再激活会降低恒定链的表达，引起MHC的功能异常，导致 “新自我” 被呈递到MHC上。研究还进一步表明，EB病毒再激活而诱导的 “新自我” 可以激活SLE患者体内的自身反应性T细胞，它是引发自身免疫反应的关键因素。
这些研究结果表明，T细胞除了传统的 “自我与非自我识别” 能力外，还具有 “自我与新自我识别” 的能力；在自身免疫性疾病中，T细胞通过识别 “自我” 和 “新自我”，诱导了对本属于自身分子的免疫应答，最终引发了自身免疫反应；持续感染的病毒——EB病毒的再激活作为 “新自我” 呈递的诱导因素之一，通过诱导 “新自我” 的表达引发了自身免疫反应。
根治性疗法的开发前景
迄今为止，治疗自身免疫性疾病的主要选择是通过长期用药进行对症治疗。本次研究揭示了自身免疫性疾病的发病机制，针对发病机制可开发根治性治疗方法，前景令人期待。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Cell
论文：Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus
DOI：doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.025
