作为一种必需的支链氨基酸，缬氨酸对蛋白质合成、神经行为、造血和白血病进展至关重要，然而，感知细胞缬氨酸丰度以发挥后续细胞功能的机制仍未确定。
2024年11月20日，同济大学王平团队在Nature在线发表题为“Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage”的研究论文。该研究发现人HDAC6感应缬氨酸丰度以调节DNA损伤。
研究人员确定人组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）通过灵长类动物特异性SE14重复结构域直接结合缬氨酸来充当缬氨酸传感器。HDAC6 是人（而非小鼠）的细胞核和细胞质穿梭，受到细胞内缬氨酸水平的严格控制。缬氨酸剥夺导致HDAC6保留在细胞核中并诱导DNA损伤。
从机制上讲，核定位的HDAC6结合并去乙酰化TET2以启动活性 DNA去甲基化，从而通过胸腺嘧啶DNA糖基化酶驱动的切除促进 DNA损伤。饮食缬氨酸限制抑制异种移植物和患者来源的异种移植物模型中的肿瘤生长，并增强 PARP 抑制剂的治疗效果。总的来说，该研究将人类HDAC6确定为一种缬氨酸传感器，可介导活性DNA去甲基化和 DNA 损伤以响应缬氨酸剥夺，并强调了饮食缬氨酸限制治疗癌症的潜力。
细胞内氨基酸的丰度由一个复杂的装置精确感应，以调节各种细胞信号通路和功能。细胞内氨基酸水平不足可能会阻止tRNA分子从一般对照非去抑制2（GCN2）中释放，从而激活GCN2-ATF4通路，这是感应氨基酸水平的间接机制。此外，雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标通过直接与特定传感器结合来感知某些氨基酸的细胞内水平。
已经确定了氨基酸的物种特异性传感器。然而，目前尚不清楚氨基酸是否也可以以tRNA非依赖性和mTORC1非依赖性方式直接感应。值得注意的是，表观遗传学受氨基酸代谢的调节，但其潜在机制仍然难以捉摸。
缬氨酸剥夺通过 HDAC6–TET2 轴促进 DNA 损伤反应（图源自Nature）
在这里，研究人员提供了证据，证明人类 HDAC6 是一种缬氨酸传感器，通过决定TET2介导的DNA去甲基化来调节DNA损伤。该研究表明灵长类动物的HDAC6是一种不依赖于传统感应器的全新缬氨酸感应蛋白，揭示不同物种在缬氨酸感应中的差异性，表明生物进化在氨基酸感应中的重要作用。此外，该研究阐明了营养代谢应激、表观遗传调控与DNA损伤交互调控的新机制，拓宽了营养代谢应激在应激生物学中的重要性，并发现缬氨酸限制性饮食与PARP抑制剂联合应用可作为癌症治疗的新策略。
同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授为本论文的通讯作者。同济大学金佳丽、孟通、俞媛媛和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴树恒为该论文共同第一作者。该研究得到了同济大学生命科学学院江赐忠教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴薇研究员、耶鲁大学吴殿青教授、同济大学医学院袁健教授、同济大学生命科学学院薛剑煌教授/王子昕、华东师范大学陈益华教授和沈阳药科大学曹昊教授等团队的合作和支持。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08248-5
文章来源：iNature
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