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近日，大连化物所生物技术研究部生物分子高分辨分离分析及代谢组学研究组（1808组）刘心昱研究员、许国旺研究员团队与郑州大学第一附属医院李向楠教授合作，基于功能代谢组学策略，整合毛细管电泳-飞行时间质谱的代谢组学分析和分子生物学手段，揭示了表皮生长因子受体（EGFR）突变型肺腺癌的嘌呤代谢重塑及其作用机制，有望为EGFR突变型肺腺癌提供新的治疗策略。
EGFR突变是导致肺腺癌恶性肿瘤的重要原因。代谢重编程是癌的重要标志，嘌呤代谢是肿瘤进展和耐药的关键代谢途径。然而，嘌呤代谢在EGFR突变型肺腺癌中的作用尚不清楚。本工作中，团队通过代谢组学研究发现，EGFR突变型的肺腺癌具有异常活跃的嘌呤代谢，进一步功能研究揭示，突变的EGFR上调了嘌呤补救合成通路中的次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT1）的表达，从而促进EGFR突变型肺腺癌的嘌呤代谢和肿瘤发生。团队通过深入的机制研究，阐明了突变的EGFR通过蛋白稳定性增加转录因子HIF-1α的表达，HIF-1α与HPRT1的启动子结合并转录激活HPRT1的表达，增强嘌呤代谢，维持EGFR突变型肺腺癌肿瘤细胞的快速增殖。此外，团队还发现，HPRT1抑制剂（6-MP）联合EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（gefitinib），通过抑制细胞增殖诱导DNA损伤和细胞凋亡，抑制肿瘤的生长。该研究表明干预肿瘤的嘌呤代谢可能成为临床治疗EGFR突变型肺腺癌的新靶点。相关成果以“HIF-1α-HPRT1 axis promotes tumorigenesis and gefitinib resistance by enhancing purine metabolism in EGFR-mutant lung adenocarcinoma”为题，发表在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上。该工作的第一作者为大连化物所1808组博士后耿鹏宇。该工作得到了国家自然科学基金、中国科学院B类先导专项“多维大数据驱动的中国人群精准健康研究”、中国科学院青促会、大连化物所创新基金等项目的资助。（文/图 耿鹏宇）![]()
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