导读：将神经结构和功能视为像芯片那样的电路图。最近的工具进展使得可以广泛地绘制、具体操纵和定量研究电路图，从而重新审视它们与大脑功能的相关性。因此 Circuit Motif会不会是神经科学的EDA，从而帮助我们理解和设计更具创新性的Artificial Neural Circuits?
本文总结：
我们认为，预测行为的中间电路水平(circuit motif)假设可能是验证多层次理论的最有效方法。
电路图可以操作性地定义为在脑区和物种间反复出现的特定细胞类型之间的连接模式。因此，电路图案被建议代表相似反复出现的“计算原语”的物理基质。
侧向抑制电路是主要细胞之间大多数形式竞争的基础。这种效果最直接地在持续的神经元活动中体现，因为急性移除抑制会模糊或移除个体神经元对其首选刺激的选择性。
互相兴奋微电路允许选择性增强特征选择性反应，同时传达对个体神经元失效的鲁棒性。
经典皮层电路会（i）招募其他兴奋性神经元的反馈兴奋；（ii）招募反馈抑制电路；（iii）提供皮层输出。
以下科普内容来自Cell文章如下：
系统神经科学中的多层次分析和“隐形多重性”问题
现代实验神经科学正在经历一场革命。新工具首次允许实验者操纵和监控行为动物大脑中特定、遗传定义的电路元素。这些工具的一个关键创新在于它们能够实验性地处理传统上分离的研究层次。今天，单一实验装置可以用来对遗传定义的细胞类型进行物理操纵，以影响（或监测）特定的神经计算，同时记录操纵的行为影响。在许多情况下，之前无法访问的中间层次（例如，特定脑区的遗传定义细胞群的特定活动模式）的可视化和操纵可以用于直接质疑行为的电路假设。这种类型的“多层次”研究允许将物理神经基质与计算理论及其行为角色联系起来。
然而，这种多层次神经科学也带来了许多概念和统计挑战。最重要的是，我们认为，数据复杂性和维度的增加加剧了隐形多重性（见词汇表）的问题，从而危及科学的稳健性（表1）。例如，光遗传学电路操纵结合行为筛查将使误发现率大致与行为测试的数量乘以应用的光照协议的数量成正比。特别是，当缺乏电路水平功能假设时，这引发了如何证实电路操纵与行为改变之间联系的问题。如果在研究项目期间迭代开发实验和分析协议，多重性问题将由于潜在的循环性而加剧。我们认为，维度的增加结合多层次神经科学的“尖端”性质，使其特别容易产生假阳性结果（表1）。这不应被轻视，因为假阳性可能会将领域引向错误的方向，可能会带来巨大的下游成本。
为了解决这些挑战，我们认为研究人员应开发明确的多层次理论，提出特定电路如何实现特定计算以产生特定行为。重要的是，这些理论应允许通过电路操纵探测计算和行为假设，同时考虑到隐形多重性的相关警告。我们认为，预测行为的中间电路水平假设可能是验证多层次理论的最有效方法。
在本文中，我们介绍了电路图案视角，作为连接解剖、计算和行为假设的一种方式。然后，我们通过最近的电路图案驱动研究示例说明了这一观点，包括对经典皮层电路的简要讨论。最后，我们概述了新工具如何推动这种研究方法向前发展，并提出更具体的工具如何帮助克服一些出现的挑战。
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电路图案视角
在神经元连接组的巨大复杂性下，如何开发电路水平的假设？自拉蒙·卡哈尔以来，神经解剖学家一直致力于在复杂的大脑连接中识别重复出现的电路图案。电路图案可以操作性地定义为在脑区和物种间反复出现的特定细胞类型之间的连接模式。显然，这些图案的细节在具体实例之间会有所不同。然而，核心连接模式的保留表明它们具有相似的保留功能。因此，电路图案被建议代表相似反复出现的“计算原语”的物理基质。在许多情况下，这些计算原语可以明确地与给定电路的行为角色预测相关联。因此，通过在不同层次之间关联或“映射”预测，电路图案视角可以帮助减少假设空间的维度。此外，通过具体电路操纵实施此类映射的功能测试。我们已经描述了不同规模和复杂程度的电路图案及其提议的计算功能（图1A–C）。在本文中，我们使用一个简单的反馈抑制图案来说明如何生成跨层次的概念上连贯的假设集。然后，我们简要回顾了一些最近的电路图案驱动研究的例子。
图一： 描述了不同规模和复杂程度的电路图案及其提议的计算功能。
反馈抑制微电路
反馈抑制集成给定主细胞的输出并反馈抑制（图1A，图案a1）。解剖图案表明，抑制将是兴奋性输出的时间和强度的直接函数。这恰好对应于测量和控制输出所需的计算要求；例如，控制最大发放率或群体活动（图1A，图案a1）。如果由一个细胞触发的抑制也影响兴奋性群体的邻近细胞，这被称为侧向抑制（图1A，图案a5）。侧向抑制是主要细胞之间大多数形式竞争的基础。这种效果最直接地在持续的神经元活动中体现，因为急性移除抑制会模糊或移除个体神经元对其首选刺激的选择性。许多此类示范已被发表，主要在视觉皮层，但也在体感皮层[22]、嗅觉皮层[23]和听觉皮层。当侧向抑制由反馈中间神经元实施时，被认为能有效控制群体活动（。该图案经常在稀疏编码和模式识别的建模研究中被提到，通常利用某种形式的k-优胜者全得计算。
让我们明确假设一个侧向反馈抑制电路图案如何导致跨层次的概念上相关的假设。k-优胜者全得计算需要整合群体活动的信息。在解剖层次上，这种整合可以通过从兴奋性到反馈抑制神经元的收敛连接、从抑制到兴奋性神经元的发散连接，或者（最可能）两者的组合来实现。在计算层次上，可以得出关于目标细胞群体活动的定量预测。首先，抑制神经元群体的活动必须是全球兴奋性输出的函数。其次，干扰侧向反馈抑制必须导致群体活动和尖峰模式相关性的增加。在行为层次上，干扰全球抑制必须导致行为识别能力的受损。
这一假设集在不同层次上已在两项关于蘑菇体和昆虫嗅觉识别的反馈抑制研究中得到检验。蘑菇体传递来自触角叶的嗅觉信息，并已知能够在响应不同气味时生成非重叠的稀疏活动模式。两项研究都报告了一个接收来自蘑菇体兴奋性神经元输入并向其提供全球抑制的单一宽场中间神经元（解剖层次）。宽场中间神经元的活动是蘑菇体神经元活动的线性函数，符合k-优胜者全得计算（计算层次）。最后，在相似气味呈现期间干扰电路增加蘑菇体模式相关性（计算层次）并损害气味识别（行为层次）。
在哺乳动物中，呈现跨三个层次的因果映射的研究更具挑战性，因为电路更为复杂。例如，反馈抑制微电路通常由多样的、相互连接的中间神经元群体组成。在这种电路中，完全理解一个图案需要对功能连接的详细了解。当前技术允许特定靶向和研究分子定义的中间神经元亚型。例如，表达生长抑素的中间神经元（SOMs）传统上被视为反馈中间神经元。有趣的是，SOMs似乎作为（局部）群体而不是个体被激活，这表明这些局部群体中的每一个都形成一个计算单元。协作激活部分通过电偶联实现，这集中在克隆相关的中间神经元之间，表明这些计算单元的形成具有发育机制[32]。虽然新皮质反馈电路由于技术限制证明难以因果分析，但最近的一项研究在海马中提供了由SOMs控制群体活动的直接证据。
去抑制微电路
互相兴奋微电路由功能相似的主神经元之间的优先反复兴奋连接组成。例如，Cossell等人展示了在初级视觉皮层中功能相似的L2/3锥体神经元之间功能兴奋反复连接的强烈偏斜分布。功能表征和大规模电子显微镜重建的结合揭示了这种连接模式的突触基础。作者提出，这种图案允许选择性增强特征选择性反应，同时传达对个体神经元失效的鲁棒性。对于反馈抑制电路，直接测试这一功能假设一直很困难，部分原因在于缺乏合适的工具（见下文）。
这些研究展示了一种可能适用于其他电路图案的方法（例如，图1A；参见[40]，了解潜在电路图案及其提议的计算功能的扩展列表）。
经典皮层电路
到目前为止，我们已经讨论了由少数组成元素组成的电路。然而，或许最著名的电路图案视角应用背景，如上所述，是“经典皮层电路”（[16]；图1C）。这一概念最初在视觉皮层中发展起来，涉及比上述讨论的基本电路更复杂的电路，这些电路作为组件参与。例如，丘脑轴突的输入招募兴奋性皮层神经元，但也会前馈抑制电路。锥体神经元依次：（i）招募其他兴奋性神经元的反馈兴奋；（ii）招募反馈抑制电路；（iii）提供皮层输出。此外，经典皮层电路还包含对抑制中间神经元的抑制控制。这种电路图的相对高复杂性有两个后果。首先，描述其计算功能变得更具挑战性。其次，皮层电路在解剖和功能之间的许多方面可能会有所不同，这表明有必要制定区域特定的电路假设。已经提出了各种皮层区域的经典电路，例如经典的“无颗粒皮层”，尽管主要特征与最初描述的经典皮层电路相似。尽管存在这种复杂性，但已经有几次尝试提出经典皮层电路的计算理论，这些理论允许实验可测试的预测[41,43]。
用于电路图案驱动研究的新工具
近年来，能够精确分析神经回路的工具数量迅速增加。新的解剖工具如基于病毒的追踪和密集重建对系统研究解剖电路图案具有重要意义。例如，密集重建已导致发现底层视网膜计算的连接原则。它们促使了对视觉系统基本能力（如检测和量化运动）的通用原则的概念化。未来的技术发展可能会使得不同生物和脑区的大规模连接组数据越来越普遍。这些解剖数据可以成为建立图案定量基础、识别新图案和子图案及提出更多功能假设的核心资源。
新的功能工具如光遗传学或化学遗传学也是电路科学革命的核心元素，如上所述。然而，在完整大脑中精确操纵神经活动模式仍然具有挑战性。新的工具可能在具体使用配置中对操纵的电路产生细微的意外后果。例如，Mahn等人表明，一些抑制性光遗传学工具在某些实验配置中可以表现为兴奋性。更重要的是，在一个大量互联的网络中，即使是高度特异性的细胞操纵也会有多种潜在的非线性或非目标效应（图2A；[）。这些非目标效应的普遍性仍是一个未解决的问题；然而，由于难以监测所有直接或间接连接的神经元群体，它们可能会保持隐藏状态（见未解问题）。考虑到这些因素，我们认为，在电路元素操纵中的任何特异性增益都增加了巨大的推理价值。
增加电路图案特异性的一种重要方法是生成仅操纵两个遗传定义细胞群体之间连接的执行器（图2B）。这可以通过将两个遗传定义的细胞类型的靶向与允许执行器（或报告器）仅位于特定电路图案定义的突触群体的跨突触技术相结合来实现。其他方法限制操纵到更受限的细胞群体或连接也将有助于更具体地测试基于电路的假设。
图二：增加电路图案特异性的一种重要方法是生成仅操纵两个遗传定义细胞群体之间连接的执行器。
最后，探索特定电路和计算机制如何实现特定功能需要新的计算工具和理论。详细描述计算和理论方法超出了本文的范围。然而，实验操纵特定电路组件的能力在存在一个明确的计算理论和行为目标时最有用。理想情况下，这一理论应生成跨层次的具体预测，可以进行实验测试。一个例子描述在Bastos等人中，展示了一种广义的神经编码数学理论——即预测编码——如何映射到经典皮层电路。重要的是，他们得出了具体的生理预测，例如不同皮层层或自上而下与自下而上投射的频率内容，这些目前正在接受测试。另一个计算工具的重要贡献是将解剖和生理定义的图案的计算属性和能力映射出来。例如，Jonke等人研究了皮层层2/3锥体神经元和局部副蛋白阳性中间神经元之间的空间定义连接图案的计算属性。他们的模型阐明了在缺乏全球反馈抑制机制的情况下，分布式、局部连接的反馈抑制中间神经元群体如何控制群体稀疏性和群体竞争。
结论和未来展望
总结起来，我们提出了两个主要问题。首先，我们认为电路图案视角为现代多层次神经科学提供了一个有前途的概念方法（见未解问题）。映射、具体操纵和定量研究电路图案及其计算角色的新策略将继续推动这一方法向前发展。其次，我们引起了注意，指出由多层次神经科学的高维和尖端性质交互产生的统计问题，并提出同时理解包括电路层次计算和行为在内的功能将有助于解决这一问题。
