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国产神刊2分白手起家，连涨11年突破13+，审稿快速！中国医学科学院/北大团队这篇多组学研究，联合靶点筛选，2个多月拿下！

文摘   2024-11-21 09:28   上海  


开门见山，今天给大家带来一本国产生信友好刊Protein Cell（IF：13.6），这本期刊发表生物学和生物医学多学科领域的研究，重点关注分子和细胞水平的机制研究，主编是清华大学饶子和教授；这本期刊的发文量不高（100篇左右），但国人友好（排名第一）；平均审稿周期2-3个月左右，发文速度还是比较快的。
今天带来一篇中国医学科学院联合北大的科研团队近期发表在该杂志的多组学研究，通过整合转录组、DNA甲基化和染色质可及性数据，全面分析了肥厚型心肌病的候选治疗靶点。而且文章不同于常规的只比较疾病组和对照组，还整合了胎儿的数据，揭示了该疾病心肌重返胎儿基因表达模式的现象。这篇文章生信分析能占到80%，多组学技术目前应用广泛，尤其在揭示病理机制方面发挥重要作用！目前冲击高分甚至顶刊，都少不了生信分析，我这里生信分析、思路设计、国自然指导统统都有，欢迎来询哦!

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题目：转录组、DNA甲基化组和染色质可及性的综合分析揭示了肥厚性心肌病的候选治疗靶点
发表时间：2024.11
研究背景
肥厚性心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏病，其特征是原发性左心室肥厚，通常由肌节基因突变引起。HCM的心脏重构机制尚不完全清楚。通过多组学水平的综合分析来研究HCM将有助于HCM的治疗。
研究思路
研究结果
HCM患者与健康供者的转录组比较分析
为了探讨HCM的病理机制，收集HCM患者（n = 12）的心肌进行多组学分析。进行了NOMe-seq分析表观基因组学，包括DNA甲基组和染色质可及性，并进行了核糖体RNA缺失RNA-seq分析转录组。
首先，研究了HCM的转录组变化，鉴定了HCM患者与健康成人之间的差异表达基因（DEGs）。在HCM患者中，共有691个上调基因，835个下调DEGs。
此外，在HCM中共鉴定出207个上调的差异表达lncRNA和264个下调的差异表达lncRNA。然后，检测了蛋白编码基因与lncRNA表达之间的相关性，以确定潜在的顺式调控，发现15对基因上调和15对基因下调。在这些基因对中，IDH2已被证明在防止小鼠心脏肥大的氧化应激中发挥作用，FHL2已被证明抑制病理性心脏重塑。    
HCM与健康状况的全基因组DNA甲基化分析
接下来，研究了HCM心肌中DNA甲基化的变化。HCM患者和对照组的总DNA甲基化水平相似。HCM患者和对照组之间基因体周围和侧翼区域的平均DNA甲基化水平分布几乎重叠。    
在HCM患者中共鉴定出1453个高甲基化DMRs，与这些DMRs相关的基因在肌动蛋白丝基础过程、血液循环和心脏收缩中富集。HCM患者中共有3600个DMRs低甲基化，相关基因在突触组织、细胞粘附和细胞-细胞信号传导中富集。高甲基化和低甲基化的DMRs都富集在外显子、启动子和增强子区域。
基于启动子、增强子、基因体和CpG岛（CGIs） DNA甲基化的PCA可以将HCM患者与成人对照区分开。HCM患者TPM1启动子的甲基化水平显著升高。在基因-体区域，HCM患者的TCAP甲基化水平明显更高。    
HCM心肌染色质可及性的变化
为了绘制HCM的全基因组染色质可及性景观，通过胞嘧啶甲基化水平计算了GCH （GCA/GCT/GCC）背景下的染色质可及性。HCM患者和对照组在全基因组水平上的染色质可及性以及转录起始位点（TSS）周围的染色质可及性分布相似。在HCM患者和健康成人对照的近端和远端NDRs中发现了TF结合基序。HCM患者和健康成人对照组共享结合基序，包括STATs（STAT1、STAT3和STAT6）、GATA6和MAZ。
HCM患者染色质可及性的动态变化也被评估为不同的基因组元素。作者发现HCM患者NPPA启动子的染色质可及性水平明显升高。MYH7编码β-肌球蛋白重链，是HCM中最常见的突变基因之一。HCM患者MYH7基因体的染色质可及性水平高于对照组。这些HCM关键基因的染色质可及性模式表明，染色质可及性的改变在HCM的病理重塑中起重要作用。    
HCM心脏在转录组和染色质可及性水平上显示胎儿基因重编程    
整合作者之前发表的胎儿数据后，结果显示，关键的肌合成基因，如MYH6、MYH7和ACTC1，在HCM和胎儿心肌中的表达水平都低于成人对照组。然而，在HCM患者和胎儿中，MYH7/MYH6的比例都增加了，表明MHC-α（由MYH6编码）和MHC-β（由MYH7编码）异构体转变。
然后，在全转录组水平上探讨了胎儿基因在HCM中的表达模式。与成人对照组相比，297个蛋白质编码基因在胎儿和HCM患者中共同上调。与成人对照相比，LAMA2、MMP14和POSTN是胎儿和HCM患者中具有代表性的共同上调DEGs。
利用多组学数据，接下来在表观基因组水平上探索了胎儿基因的再激活。利用基因体或增强子的染色质可及性，HCM患者更接近胎儿，两者都与健康成人对照分开。通过整合胎儿、成人对照和HCM患者的数据，确定了31,092个近端NDR和545,960个远端NDR。作者还分析了三组TFs结合基序在近端和远端NDR中的优先富集模式。几种TFs在胎儿和HCM患者中都富集（如SP1、EGR1和TCF12）。另一些则在这两种基因中都不富集，但在健康成人对照中富集（例如PBX2和SOX17）。这些结果提示这些TFs可能在病理性心脏重构的胎儿基因重编程中发挥作用，并为HCM的新治疗靶点提供线索。    
抑制转录因子SP1和EGR1可减轻小鼠HCM
作者建立了一个敲入小鼠模型（Myh6R454C/+Tnnt2R127W/+），携带两种变体，Myh6的p.R454C （NM_010856.4）和Tnnt2的p.R127W (NM_001130179.2)，这两种变体分别与人类HCM患者中鉴定的致病突变同源，MYH7的p.R453C和Tnnt2的p.R102W。用SP1抑制剂普卡霉素或EGR1抑制剂ML264处理HCM小鼠，以确定是否可以减轻HCM表型。注射前（0 W），超声心动图测量显示，三组HCM小鼠舒张期左室后壁厚度（LVPWd）明显大于野生型（WT）小鼠。普卡霉素或ML264治疗4周或6周显著减轻了HCM表型，与未治疗的HCM小鼠相比，治疗的HCM小鼠的LVPWd厚度显着减少。与未处理的HCM小鼠相比，用普卡霉素或ML264处理的HCM小鼠心肌细胞横截面面积显著减少，心肌纤维化减少。这些结果表明，抑制通过增加染色质可及性而激活的TFs可以减轻小鼠HCM的发展。    
   
普卡霉素和ML264可逆转HCM小鼠胎儿基因重编程
为了探索通过普卡霉素和ML264抑制SP1和EGR1抑制HCM的潜在机制，作者对4组小鼠（WT小鼠、HCM小鼠、普卡霉素或ML264处理的HCM小鼠）的心脏组织样本进行了RNA测序。与WT小鼠相比，在未处理的HCM小鼠中鉴定出583个与mRNA加工、染色质组织和肌动蛋白丝组织相关的上调基因。此外，在HCM小鼠中鉴定出974个下调的DEGs，主要富集于氧化磷酸化、电子传递链和心脏收缩。与未处理的HCM小鼠相比，在普卡霉素和ML264处理的HCM小鼠中分别鉴定出2,369和2,534个DEGs上调。在这些DEGs中，有2101个基因重叠，并且在氧化磷酸化、电子传递链和心脏收缩中富集。与WT小鼠相比，未经处理的HCM小鼠中这些GO与下调的DEGs相似。在这些DEGs中，有1297个基因重叠，这些基因在肌动蛋白丝基础过程、染色体组织和mRNA代谢过程等方面富集。    
为了研究SP1或EGR1抑制是否阻断了HCM中胎儿基因表达的重编程，作者首先确定了在HCM小鼠模型中恢复到胎儿表达模式的基因集。与WT小鼠相比，胎鼠和HCM小鼠共同上调88个DEGs（即共上调）；此外，还鉴定出275个共下调的DEGs。在这些基因中，88个共上调的基因中有74个（84%），275个共下调的基因中有217个（79%）在两种药物治疗组中都被逆转。这些结果表明，普卡霉素和ML264可以在转录组水平上逆转HCM胎儿基因重编程。    
文章小结
该研究整合了转录组、DNA甲基化和染色质可及性数据，并为HCM中的心脏重塑提供了见解。
这篇研究可以说是测序和生信分析顶下了大半边的天，思路不错，拿走不谢！对多组学分析感兴趣的朋友可以直接滴滴我，自测数据也好，公开数据也罢，亦或者是混合数据都可以，欢迎滴滴哦！
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