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今天给大家带来的是一篇中药复方+铁死亡的高分文章，该研究探讨了苓桂术甘汤（LGZGD）对代谢性心肌病的影响，在大鼠模型中观察到铁死亡的发生，此外，不仅在高大鼠模型中评估了LGZGD的效果，还在棕榈酸（PA）诱导的H9c2心肌细胞模型中进行了实验，以验证LGZGD对心肌细胞铁死亡的影响。通篇研究逻辑链条清晰完整，狠狠拿捏审稿人，我这里也可以提供课题思路设计，个性化数据分析等服务，有需要的朋友欢迎滴滴！
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题目：苓桂术甘汤抑制铁死亡治疗代谢性心肌病的机制探讨
发表时间：2024.11
研究背景
代谢性心肌病是一种以甘油三酯聚集和脂毒性损害为特征的慢性代谢性疾病，其机制主要涉及胰岛素抵抗和代谢谱改变。苓桂术甘汤(LGZGD)是由茯苓、桂枝、白竹、甘草四种成分组成，临床上多用于治疗心梗和非酒精性脂肪肝。既往研究表明，LGZGD可通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD途径改善大鼠急性梗死后心室重构，并可通过NRF2介导的铁死亡改善阿霉素诱导的大鼠心肌损伤，但对相关代谢疾病尚无深入研究。本研究旨在探讨LGZGD调节脂质代谢从而抑制铁死亡的作用机制。
研究思路
1）采用高效液相色谱法测定LGZGD的主要化学成分。
2）建立代谢性心肌病大鼠模型。
3）机制上，检测PLIN5、CD36、ATGL、GPX4、ACSL4、FPN1、DRP1、MFF、FIS1和OPA1的表达。
4）建立PA诱导的H9c2细胞后，检测细胞凋亡、心肌损伤标志物和脂质过氧化水平，并评估脂质沉积水平。
5）构建PLIN5瞬时敲低和PLIN5过表达的H9c2心肌细胞，给予给药和造模处理，检测细胞凋亡，脂质过氧化和ROS水平，以及ACSL4和GPX4蛋白及基因表达。
研究结果
LGZGD改善心功能、血脂和血清酶指标
在LGZGD中检测到6种化学物质，分别为甘草素(1)、异甘草素(2)、肉桂酸(3)、肉桂醛(4)、甘草酸(5)、苍术烯内酯III(6)。
测定大鼠心功能及TC、TG、LDL、HDL、CK、NT-proBNP等生化指标。经SIM和LGZGD治疗后，各指标均显著恢复。
LGZGD改善了病理改变
HE结果显示，模型组大鼠心肌细胞肥大并出现空泡样病变，SIM和LGZGD干预后心肌细胞肥大及空泡样病变减轻。Masson结果显示，模型组大鼠胶原蛋白沉积明显，SIM和LGZGD干预后胶原纤维沉积明显改善。油红O结果显示，心肌脂质沉积明显升高，LGZGD组心肌脂质沉积明显降低。
LGZGD改善异常脂质代谢
WB结果显示，模型组PLIN5、CD36蛋白表达上调，LGZGD干预后PLIN5、CD36蛋白表达明显下调，与qRT-PCR和免疫组化结果一致。此外，模型组ATGL蛋白表达低于对照组，但差异无统计学意义，而LGZGD干预后ATGL蛋白表达明显升高，qRT-PCR和免疫组化结果证实了这一点。
LGZGD可改善模型大鼠线粒体损伤
电镜观察心肌组织线粒体超微结构，符合铁死亡特征。LGZGD干预8周后，心肌组织线粒体损伤减轻，肌原纤维排列恢复。RT-PCR结果显示，模型组大鼠DRP1、MFF、FIS1 mRNA表达水平显著升高，OPA1 mRNA表达水平显著降低。经LGZGD干预后，DRP1、MFF、FIS1、OPA1水平明显逆转。模型组大鼠MDA水平升高，SOD水平降低。相比之下，LGZGD 8周后，MDA水平显著降低，SOD水平显著升高。
LGZGD改善铁死亡
为了证实LGZGD对代谢性心肌病中凋亡相关蛋白表达的影响，采用WB、qRT-PCR和免疫组化检测了GPX4、ACSL4和FPN1的表达。WB结果显示LGZGD显著提高了GPX4和FPN1的蛋白表达，降低了ACSL4的蛋白表达。qRT-PCR结果显示，LGZGD干预后GPX4、ACSL4、FPN1 mRNA表达明显恢复。免疫组化结果显示，LGZGD干预后，GPX4和FPN1蛋白水平上调，ACSL4蛋白水平下调。
LGZGD可改善PA诱导的H9c2细胞损伤
PA处理24 h后，PA组CK和MDA水平升高，SOD水平降低，LGZGD或Fer-1可逆转这些水平。PA组细胞凋亡率明显升高，提示PA诱导心肌细胞死亡。LGZGD能显著降低细胞凋亡率。尼罗红脂质荧光检测细胞脂质沉积结果显示，PA诱导的H9c2细胞明显出现脂质沉积，经LGZGD处理后，效果明显改善。铁死亡的典型特征是细胞内脂质过氧化水平升高，PA组细胞内脂质过氧化水平显著升高， LGZGD组和Fer-1组细胞内脂质过氧化水平明显改善。
LGZGD调节心肌细胞脂质代谢异常
PA组PLIN5、CD36表达量显著升高， ATGL表达量显著降低。LGZGD组PLIN5、CD36、ATGL表达明显逆转。PA组GPX4、FPN1表达量显著降低，ACSL4表达量显著升高。LGZGD和Fer-1可以逆转表达。
PLIN5基因敲低对PA诱导心肌细胞铁死亡的影响及LGZGD的干预作用
NC+PA组细胞凋亡率显著升高， PA+si-PLIN5组细胞凋亡率显著升高， PA+si-PLIN5+LGZGD组细胞凋亡率显著降低。荧光法检测心肌细胞ROS和脂质过氧化水平，NC+PA组ROS和脂质过氧化水平显著高于对照组。PA+si-PLIN5+LGZGD组ROS和脂质过氧化水平逆转。GPX4表达量显著降低，ACSL4表达量显著升高。PA+si-PLIN5组GPX4蛋白和mRNA表达量降低，ACSL4蛋白和mRNA表达量升高。PA+si-PLIN5+LGZGD组GPX4和ACSL4蛋白及mRNA表达逆转。
PLIN5过表达对PA诱导心肌细胞铁死亡的影响及LGZGD的干预作用
PA+PEX3-PLIN5组细胞凋亡率明显降低。PA+PEX3-PLIN5+LGZGD组细胞凋亡水平明显降低。NC+PA组细胞ROS和脂质过氧化水平显著升高。PA+PEX3-PLIN5组ROS和脂质过氧化水平显著降低。在PA+PEX3-PLIN5+LGZGD组中，ROS和脂质过氧化水平显著降低，但与PA+PEX3-PLIN5组无显著差异。NC+PA组GPX4表达量显著降低，ACSL4表达量显著升高。PA+PEX3-PLIN5组GPX4表达量显著升高，ACSL4表达量显著降低。PA+PEX3-PLIN5+LGZGD组GPX4蛋白水平升高但无显著差异，GPX4 mRNA表达量显著升高，ACSL4蛋白和mRNA表达量降低但无显著差异。
文章小结
LGZGD显著改善代谢性心肌病模型大鼠脂质代谢紊乱和PA诱导的心肌细胞损伤模型大鼠铁死亡，可能通过调节PLIN5介导的铁死亡通路抑制心肌细胞脂质代谢异常引起的铁死亡，改善代谢性心肌病的心脏和结构功能损伤。
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