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题目：Spatially clustered type I interferon responses at injury borderzones
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年8月28日
通讯作者单位：加州大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07806-1
主要内容：
心脏病发作后，受伤组织和健康组织之间边界的心肌细胞会引发炎症反应，这种反应会扩散到邻近的细胞，使心脏壁容易撕裂。
心血管疾病是全世界疾病和死亡的主要原因之一。心脏病发作（心肌梗塞）以及由于血液供应不足（缺血）和心脏组织损伤而导致的心力衰竭仍然是心血管疾病的主要原因，并且在过去五年中频率和严重程度一直在增加。心肌梗死的一个毁灭性并发症是心脏肌肉壁破裂，这与超过 50% 的死亡几率有关。Ninh 等人确定导致心脏破裂的机械和细胞事件的顺序，为如何预防这种危及生命的情况提供线索。
从解剖学上讲，心脏破裂发生在受伤和健康心脏组织之间的交界处。此区域称为 borderzone。传统观点认为，交界区和邻近受伤心脏组织中机械应力增加、炎症和伤口愈合缺陷会促进破裂。然而，解释机械应力触发破裂原因的分子机制和信号通路尚不完全清楚。此外，目前尚不清楚交界区的炎症通路是如何被激活的，它们是否与受伤组织中发生的情况不同，以及这些事件是否可能与机械应力的增加有关。
Ninh 及其同事使用空间转录组学研究了在边界区激活的信号通路，空间转录组学是一种新兴技术，可测量组织标本中特定空间区域中的基因表达谱。研究人员使用了来自人类心脏标本的现有数据以及来自心肌梗死和其他类型心脏损伤小鼠模型的新数据。空间转录组学技术能够研究数千个 RNA 转录本，并且可以实现从 100 平方微米（捕获细胞邻域信息）到小于 2 平方微米（足以在单个细胞中捕获信息）的空间分辨率。研究人员使用两种互补方法来检测细胞邻域中基因表达的无偏变化，并以亚细胞分辨率测量预定义转录本的表达。
在这些技术和病理学中的每一种中，作者始终观察到边界区的基因表达特征，这表明 1 型干扰素信号传导的激活——一种属于免疫系统先天分支的途径。这种干扰素信号的空间受限模式与在整个心脏损伤区域发现的其他先天免疫激活标志物不同。跨越数十个细胞的干扰素激活簇在心肌梗死后早期出现，并持续数周。这些簇包含几种细胞类型，包括心肌细胞（心肌细胞）;免疫细胞;参与组织修复的细胞，称为成纤维细胞;以及排列在血管中的内皮细胞。
干扰素信号通路在进化上是保守的，并且在抗病毒反应中具有公认的作用，但越来越明显的是，该通路在心脏损伤中也起作用。心肌梗死后，释放到细胞质中的 DNA 与一种称为 cGAS 的蛋白质结合，该蛋白质可以感知胞质溶胶中的核酸。然后，这种酶催化一种称为 cGAMP 的信号分子的产生，并通过激活一种称为 STING 的蛋白质，然后激活转录因子 IRF3 来触发干扰素蛋白的表达。抑制该通路可防止心肌梗死后心脏破裂：与基因正常的小鼠相比，完全缺乏编码 cGAS、STING、IRF3 或干扰素受体的基因的小鼠显示出更少的心脏破裂实例，更少的心脏组织响应于损伤的适应不良变化，并且心脏功能得到改善。
使用具有高心脏破裂和炎症率的心肌梗死小鼠模型，作者探索了边界区干扰素激活的细胞起源。他们证明，心肌细胞构成了在交界区表达干扰素-α2 的大部分细胞，并且心肌细胞中编码 IRF3 的基因缺失足以阻止大多数周围细胞簇中的干扰素激活。由于免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞中 IRF3 的缺失不会强烈影响细胞簇中的干扰素信号传导，因此作者得出结论，干扰素信号传导是在交界区心肌细胞中启动的。作者发现了核膜破裂和核物质（包括 DNA）溢出到心肌细胞细胞质中的证据，表明核酸感应可能是干扰素通路被激活的机制。
接下来，作者分析了心肌梗死小鼠心脏破裂部位附近干扰素激活邻域的基因表达，发现编码蛋白平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白和骨膜蛋白的基因表达降低。这些基因与成纤维细胞活化有关，这对心脏伤口愈合和维持组织结构完整性至关重要。在此过程中，成纤维细胞分化并成熟为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞是具有收缩性的肌肉样细胞，可产生细胞外基质（细胞周围蛋白质和分子的网状结构）的组成部分。作者还表明，用干扰素-β 处理活化的人心脏成纤维细胞降低了它们的收缩特性并降低了细胞外基质蛋白的表达。这些发现意味着干扰素途径的启动会阻止成纤维细胞的分化或成熟，从而阻碍伤口愈合并削弱组织。与这一结论一致，通过删除 IRF3 来干扰干扰素激活可防止交界区活化的心脏成纤维细胞丢失并降低破裂的发生率。
基于他们的发现，作者提出了一个模型，在该模型中，与心脏损伤部位相邻的区域机械应变增加导致核完整性破坏和核物质（包括核酸）泄漏到心肌细胞的细胞质中。然后，这些核酸被通常感应病毒 DNA 的机器检测到，从而触发干扰素信号的激活。该通路会中断成纤维细胞分化，从而损害伤口愈合并增加心脏破裂的可能性（图 1）。
尽管这项研究在科学家对导致心脏破裂的机制的理解方面取得了相当大的进步，但它并非没有局限性。关于心肌细胞如何感知机械应力以及哪些机制调节核膜的完整性，还有很多需要了解的地方。此外，尽管作者表明心肌细胞中的 IRF3 信号对于干扰素激活的细胞邻群的组装至关重要，但它们仅间接暗示心肌细胞中的 IRF3 是心脏破裂的原因。尽管如此，这些发现指出，心肌细胞中的细胞质核酸感应和干扰素信号传导是预防心肌梗死致命并发症的潜在治疗靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07806-1
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