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微纳塑料（MNPs）作为新兴污染物，通过消化系统、呼吸系统和皮肤系统等途径进入人体血液循环，并在各器官中分布，其中肾脏积累尤为显著。肾脏因其高度血流量和复杂的过滤系统，更易捕获和积累MNPs，每天约过滤345.6升血液。MNPs通过诱导氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、自噬和“肠-肾轴”等机制，损伤泌尿系统组织，干扰肾脏代谢，促进组织纤维化，增加泌尿系统疾病风险（图1）。因此，研究MNPs对泌尿系统的毒性机制至关重要。![]()
图1 环境中的MNPs通过消化系统、呼吸系统和皮肤系统进入人体的血液循环，之后进入泌尿系统，通过氧化应激，炎症反应，细胞凋亡，自噬和“肠-肾轴”等机制对泌尿系统造成损伤。近日，衢州市人民医院泌尿科主任医师万里军，温州医科大学附属第一医院泌尿科副主任医师黄航与温州大学生环学院孙达博士以“Micro/Nano Plastics in the Urinary System:
Pathways, Mechanisms, and Health Risks”为题，在Environment international期刊合作发表MNPs对泌尿系统的潜在危害的研究进展。该研究首次从医学和环境科学多角度联合揭示了MNPs对泌尿系统的潜在毒性，为全球科学界理解这一新兴污染物对泌尿健康的威胁提供了宝贵见解。首先，文章归纳了MNPs进入泌尿系统的途径与分布。MNPs主要来源于塑料制品的降解、工业排放和废水处理等过程，以及人类对药品和化妆品的使用加剧了全球微塑料污染。因此，MNPs广泛存在与大气、土壤和水循环中，通过饮食摄入、气溶胶吸入或皮肤接触的方式进入人体，一旦进入体内，MNPs可能通过消化系统、呼吸系统和皮肤系统使得MNPs进入血液循环，从而分布到各个器官和系统，包括泌尿系统，验证损害人体健康。动物实验和细胞实验均表明，MNPs在肾脏和膀胱中具有一定的积累特性，对泌尿系统器官的功能和组织产生危害（图2）。![]()
图2 MNPs进入泌尿系统的途径。(A) 通过饮食摄入的方式进入人体，之后通过消化系统使得MNPs进入血液循环，从而分布到各个器官和系统，包括泌尿系统；(B) 通过吸入的方式进入人体，之后通过呼吸系统使得MNPs进入血液循环，之后分布到泌尿系统；(C) 通过皮肤接触的方式透过真皮层，进入血液循环。之后，MNPs在泌尿系统中的分布和积累的主要途径也被综述：MNPs在血液循环中通过肾小球过滤，部分被肾小管再吸收或直接排出。由于肾脏的过滤机制，较大的MNPs颗粒（>50 nm）难以通过肾小球，而较小的颗粒（<10 nm）可能被有效过滤。中等大小颗粒（10-50 nm）则部分通过。有研究发现，健康供体尿液中的MNPs平均大小为61.92 ± 51.15 μm，推测这些较大颗粒可能通过膀胱周围的血管系统进入膀胱组织，并通过尿路上皮细胞的内吞和外排作用进入膀胱腔，最终随尿液排出体外（图3）。![]()
图3 MNPs在泌尿系统中的分布图。（A）MNPs通过血液运输到肾脏，通过肾小球过滤，进入肾小管，肾小管重吸收，经过肾小管的进入尿液中；（B）通过输尿管进入膀胱，之后由尿道排除体外；（C）MNPs可能是通过髂内动脉进入膀胱组织。与此同时，MNPs对泌尿系统的毒性机制从专业的医学角度被全面揭示。现有研究表明，MNPs进入泌尿系统后，通过诱导细胞氧化应激、炎症反应、促进细胞凋亡、自噬以及影响“肠-肾轴”等多种机制对组织和器官造成损伤。此外，MNPs还通过干扰肾脏代谢功能和促进组织纤维化，进一步加剧泌尿系统疾病的风险。更为严重的是，MNPs与其他污染物联合作用时，其毒性效应会显著增强，加大泌尿系统疾病的发病风险（图4）。因此，深入研究MNPs的毒性机制和防治策略，对于保护人类泌尿系统健康具有重要意义。![]()
Figure 9. MNPs对泌尿系统的毒性机制图。（A）血液循环中的MNPs进入泌尿系统的器官中，其中CER、BUN和UA的含量上升，说明肾功能受损；（B）导致氧化应激：(I) CYP450上升，导致线粒体中ROS含量上升，抗氧化物酶下降，氧化物MDA上升；（II）Nrf2通路被抑制，导致SOD, CAT, GSH和HO-1等抗氧化物质的生成被抑制；（III）线粒体稳态失衡，线粒体融合基因（OPA1和Mfn2）下调，裂变基因（Drp1）上调；总之，MNPs通过这三条通路促进机体ROS含量上升，造成细胞氧化应激；（C）氧化应激和EV导致ER膜Ca2+内流以激活ERS，其中与ERS相关的标志物表达上升，如IRE1、EIF-2α、ATF6和JNK等。另外，ERS也同样可以诱导氧化应激；（D）ERS激活IRE1/XBP1通路诱导细胞凋亡；（E）通过激活ROS/RIP1/RIP3/MLKL通路诱导细胞发生坏死性凋亡；（F）通过激活IRE1/cPLA2α/AA/COX-2/PGH2/NF-κB通路和JNK/IkBα/NF-κB通路，刺激炎症因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生，发生炎症反应；（G）通过激活ROS/NF-κB/NLRP3/caspase-1通路诱导细胞焦亡；（H）通过激活ROS/Beclin/LC3-I/LC3-II/p62通路，ROS/Pink/Parkin通路，以及ROS/ATP/AMPK/ULK1通路和AMPK/Ppargc1α/Mfn2通路促进细胞自噬。另外，ROS可以抑制AKT/mTOR通路，从而抑制自噬小体的形成；（I）通过激活AMPK/SIRT1/PPARα/SREBP-1通路导致细胞脂质代谢紊乱；（J）氧化应激导致细胞周期停滞，影响有丝分裂；（K）MNPs与TF结合，通过血液循环与Tfr1结合进入细胞内，释放Fe3+，导致细胞内产生过多的Fe2+，引发LPO，导致细胞出现铁死亡；（L）肠道菌群紊乱，导致氧化应激和炎症反应，破坏肠道屏障功能，通过激活C5a/C5aR“肠-肾轴”通路刺激肾细胞免疫损伤和氧化应激；（M）通过激活CTGF/PAI-1/Collagen以及TGF-1β/Smad2/3/α-SMA/Collagen通路诱导肾纤维化。最后，作者指出，尽管MNPs对人类泌尿系统的潜在危害已引起关注，但研究仍处于初步阶段。现有研究主要集中在实验室动物和细胞模型，但高剂量或短期暴露与人类低剂量、长期暴露的可比性存疑。建议通过大规模流行病学研究和现代分子生物学技术，评估MNPs长期暴露对泌尿系统健康的影响。不同类型MNPs因其化学结构和物理性质可能产生不同的毒性机制，PE和PP等塑料可能更容易导致细胞膜损伤。紫外线辐射和摩擦产生的二次MNPs毒性更高。另外，MNPs的毒性机制涉及氧化应激、炎症反应等多种途径，但其相互关系尚不明确。并且当前研究多基于肝毒性等领域的理论假设，需通过多重组学技术深入揭示具体分子机制。此外，MNPs与其他环境污染物的协同毒性、对膀胱、尿道和输尿管的影响也需进一步研究（图5）。![]()
图5 挑战和展望图。（A）研究集中在动物和细胞模型，需要通过流行病学研究和长期观察，来评估MNPs暴露对人类泌尿系统健康的长期影响；（B）目前大部分研究采用初次单一的PS-MNPs，未来需要研究不同粒径、形状、种类和二次的MNPs；（C）MNPs引起各种机制之间的联系很多也尚不清楚，很多存在推断猜想，需要通过多重组学验证它们之间的联系；（D）目前协同毒性只有MNPs-Cd和MNPs-DEHP的研究，需要进一步研究MNPs与更多的吸收污染物的联合作用；（E）研究大部分集中在肾脏，少部分研究对膀胱组织的危害，未来研究应涵盖整个泌尿系统，包括尿道和输尿管。总之，MNPs作为一种新兴的环境污染物，其对泌尿系统的潜在危害已引起科学界的广泛关注。现有研究表明，MNPs可在泌尿系统中积累，并通过多种途径引发毒性效应，包括氧化应激、炎症反应和细胞损伤。然而，这些发现仍处于初步阶段，尚需进一步研究来全面评估其健康风险。未来的研究应注重人体研究、毒性机制解析和风险管理策略的制定，使我们可以更准确地评估MNPs对泌尿系统的健康风险，以及为其他系统的潜在影响提供有价值的参考数据。将有助于保护人类健康，也为全球环境治理提供了重要的科学依据。该工作是医院与高校紧密合作的成果，衢州市人民医院泌尿科主任医师万里军为最后通讯作者，温附一泌尿科副主任医师黄航为第一作者，温州大学生环学院孙达博士为共同通讯作者。本工作还得到香港大学生物工程系、国科温州研究院和温州工科院等单位的指导与帮助。该研究得到了浙江省医学会临床研究基金项目（2022ZYC-A119）、衢州市科技计划项目（NO.2021003）、北京市希思科临床肿瘤研究基金项目（Y-NESTLE2022QN-0427）、浙江省卫生健康委医药卫生科技项目（2023RC201）的支持。原文链接: https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.109109
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