不对称脲通常存在于药物和生物活性化合物中，是临床批准药物的常见成分，从抗精神病药物（例如，2022年市场价值20.4亿美元的cariprazine）、抗HIV药物（利托那韦）和抗生素（帕霉素）到其他药物化合物中广泛存在。光气、二氧化碳和一氧化碳通常用作构建具有胺结构单元的尿素衍生物的共反应物。然而，由胺合成不对称脲面临一个主要瓶颈—难以区分胺，这通常会导致对称脲的竞争性生成。因此，设计策略在不对称脲的构建中选择性引入两种不同的胺仍然是一个重要的挑战。
近日，中科院兰州化学物理研究所何林研究员联合武汉大学雷爱文教授在Science上发表了题为“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas”的论文，报道使用了一种同步识别策略来区分活化仲胺和伯胺。与伯胺相比，仲胺更容易被氧化。相反，伯胺的空间位阻较小，与仲胺相比，这可能允许伯胺优先进攻金属中心。以这些原理为指导，研究人员提出了一种“同步识别”策略，该策略依赖于氧化还原性质和亲核性的差异来识别不同的胺。具体的，一种金属催化剂可以通过将仲胺氧化为自由基中间体来有效地区分仲胺和伯胺，另一种催化剂可以通过空间控制的亲核羰基化过程优先与伯胺反应，得到金属酰胺。通过协同催化将这些片段偶联，可以产生高选择性的不对称脲。研究人员成功地证明了这一策略在使用协同Cu-Co双金属催化合成不对称脲中的应用。该方法分别通过自由基和亲核活化以1:1的摩尔比区分仲胺和伯胺，选择性合成不对称脲。
据报道，这已是雷爱文教授团队今年发表的第三篇顶刊。7月12日，武汉大学雷爱文教授团队在Science发文，题为“Programmed alternating current optimization of Cu-catalyzed C-H bondtransformations”；8月29日，武汉大学雷爱文/李武教授团队在Nature上发表电催化同位素标记突破性研究成果（详情参考：武汉大学电催化Nature！）。
图1、不对称脲的合成策略图示 © 2024 AAAS
图2、同步识别的机理研究 © 2024 AAAS
图3、底物适用范围 © 2024 AAAS
图4、生物活性分子的范围和复杂脲的合成 © 2024 AAAS
图5、药物分子或前药的合成 © 2024 AAAS
综上，本研究探索了一种电合成与热合成串联，精准合成非对称脲类化合物。研究人员通过原位同步辐射技术及电子顺磁共振波谱研究了铜催化剂与伯胺和仲胺之间的单电子转移动力学，揭示了Cu催化剂与仲胺之间的高效电子转移，并通过位阻效应发现了Co催化剂与伯胺的匹配规律。随后成功地证明了这一策略在使用协同Cu-Co双金属催化合成不对称脲中的应用，高选择性合成近40种非对称脲类药物衍生物，显示出该方法在药物合成中的巨大潜力。
原文详情：Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas (Science, 2024, 386, 776-782)
本文由赛恩斯供稿。
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