新反应很少见，是化学家太偷懒了吗？你好奇过世界上这么多化学实验室，到底存在多少种化学反应吗？其实我们在高中甚至大学课本里所学到的反应，很多年纪都比我们还大。在2014年有学者统计了30年来的药物化学研究，发现在最常用的合成反应中，没有任何一个是1994年后新发现的；而仅仅两个反应就涵盖了超过半数的药物合成反应。
为什么会这样？其中一个解释是：药物研发者在化学的大空间里受限于一个小小范围，我们只能透过已知的反应和可取得的组构元件（就像用有限的方式组合固定类型的积木） 。当然还包括原本就存在的限制，来自于生物方面或是试剂稳定性，例如接触到空气就会起火的试剂，被使用的频率就会比较低，因为大部分实验室并不会配有隔绝氧气的手套箱。Image by chiara tiberti from Pixabay此外统计也指出，众多化学家所研究出的分子，都偏向特定的形状。太多人研究相近的分子结构，可能造成我们对化学世界的理解偏误，因此作者呼吁化学家们多尝试一些没做过的反应。然而，化学家真的是偷懒吗？或者这样的现象代表着，其实众多的合成化学实验家都面临了一样的难题，而忍不住叹口气说：「唉，如果某某反应真的存在这世间，我就不用卡关在这里了」呢？梦幻反应许愿池，原来卡关在这里
从最简单的反应，到可能登上诺贝尔奖的重大发现，让我们来看看药物化学家的「梦幻反应许愿池」：- 氟化：在具有多个官能基的分子中，把特定的氢置换成氟。
- 异原子的烷化：在有多个异原子（除了碳氢以外的原子，常见为氧、氮、硫）的环上，能够选择其中一个来接上烷基。
- 碳-碳耦合：希望能有更多方法，能把两个脂肪烃类的碳接在一起，使得适用的反应物更广泛。
- 制作或修饰杂环：能在杂环上连接新的官能基；若能从头制作出全新的杂环分子就更好了。
- 交换原子：选择特定的两个原子交换位置，例如把一个环上的碳、氮原子交换。
1. 随心所欲的氟化
将CH转换成CF的反应排在清单上的第一名，并不让人意外。超过20%的商业药品含有氟，抗忧郁药百忧解（Prozac）就是一例。只要加上一个氟原子，就可能增加药品在代谢上的稳定性或是亲脂性，让药物更容易直接穿透细胞膜。2然而，这个反应没有方法可以一步到位完成。如果在得到先导化合物后，才想要多加上一个氟，通常都需要从头开始，改用含氟的起始物。抗忧郁药百忧解结构中的氟（图左黄绿色的原子）让药品更容易穿透细胞膜。图/ wiki commons目前有几种氟化的方法，但都需要安装上另一个具反应性的基团，如锡或硼的片段（芳香类），或是双键、环氧基（脂肪类），再进行取代反应换上氟。所以药物化学家非常希望能有可靠的方法直接把氢换成氟。但即使能直接从碳氢键氟化，仍然会面对到选择性的问题。可能会得到氟接在不同位置的产物混合在一起，或是过度氟化的产物（利用自由基氟化的连锁反应并不易控制）。又因为分子上多出一个氟，并不会显著改变反应性和物理性质，所以也很难在事后将副产物或过量的起始物分离去除。要在吡啶酮(pyridone) 的氮或氧上接上官能基，感觉似乎不困难，（相较于要修饰有数十个官能基的巨大分子）理论上在药物化学界也很常出现。但让人讶异的是，这件事目前难以实现，如果我们尝试如此，最后也只能得到氮取代、氧取代两种产物的混合物。图说：2-pyridone，官能基可以接在氮或氧上。
有化学家尝试理解吡啶酮两面的反应性，但这当中牵涉了太多个别的因素：取代基的种类、烷化的试剂、用来移去氢离子的碱、温度甚至溶剂等等，因此仍然很难去预测或控制产物。在药物研发中有许多杂环分子都面临类似的问题。例如吡唑(pyrazole) 和三唑(triazole) 的环上分别有2 个和3 个氮原子，但没有任何试剂的组合可以选择性地只修饰其中一个氮，因为这几个氮的反应性都太相近了。因此，能任意控制取代基接到想要的位置，也排上了化学家的许愿清单。3. 碳-碳耦合
有机化合物的骨架由碳组成，但要让碳跟碳发生反应接在一起却是非常困难的。在小分子的反应，可以用一些官能基让碳更有反应性，但要将两个复杂的分子接在一起，却因为复杂的分子上有太多可能发生反应的位点，最后产生我们不想要的副产物。因此，交叉耦合反应（cross-coupling）就显得非常重要。2010年诺贝尔化学奖就是颁给三位研究出以钯催化交叉耦合的化学家。这三人的研究，都是利用钯催化，把两个sp2 (平面三角形)或芳香性的碳连接在一起，进而制造出一些重要的有机化合物骨架。但这还不够，科学家希望能发展出针对sp3（正四面体）的碳也能适用的耦合反应。这在药物化学中很重要，因为sp3的饱和碳上做一些微调，可以减轻药物副作用，但不会大幅影响其它药物特性。然而，不论选用什么金属来催化，所有的交叉耦合反应反应，都需要在前驱物预先接上官能基，催化用的金属才找得到要在哪个位置反应。要做出这样的前驱物，有时原本就困难重重。所以，化学家最大的心愿，仍然是找到直接把饱和而稳定的CH 键转换成CC 键的方法。4. 生成和编辑杂环
大约60% 的小分子药物具有杂环的核心。许多小的杂环可以商业取得，但买不到的分子经常让人头痛。如果你手边有容易取得又便宜的原料例如吡啶（pyridine；把苯的一个碳换成氮的分子），想要接上一些取代基，这看似简单，但你有时会发现只是要做出合成的起始物就需要七八个步骤。当然不是直接把取代基一个个接上去就好──这件事还在许愿清单上而不是课本里。杂环主要指的是在碳环中有其他分子存在的环，如图为吡啶，苯中的一个碳替换为氮。图/ wiki commons杂环之所以棘手，是因为许多设计给碳氢芳香环类的反应，并不能适用于杂环。例如氟化反应的试剂可能会直接把杂环分子氧化破坏掉，而不是接上氟原子；原本可以连接碳原子来在催化交叉耦合的金属原子，也可能被杂环上的氧、氮原子抓住，反而没办法顺利完成反应。对于芳香性的杂环分子，确实有接上官能基的方法，但就像前面所说的，立体效应和电子效应等等各种复杂因素，让化学家很难预测产物。若要制作脂肪性的杂环，则需要从非环类的前驱物出发，经过漫长痛苦的合环反应，而一旦合环失败就得重来。种种困难使得许多可能很重要的分子迟迟没有被研究、制作。2009年，英国生技公司的化学家们发表了一篇文章〈属于未来的异原子芳香环〉，用电脑学习的程式，列出了超过3000种在合成上可行，却从来没被做出来的分子（目前已经合成出来的约是1700个左右，而每年新合成出来的大约是10个），希望能带给化学界新的刺激。5. 最梦幻的项目：任意原子交换
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化学家希望能有选择地交换单个原子，比如将环上的一个碳原子和一个氮原子互换。碳-氮（C-N）交换反应或许是药物研发中最有用的一个新反应，它甚至能与诺奖级别的合成反应比肩。这是极难实现的化学反应，一旦实现，将会彻底改变药物化学领域。那时，化学家将无需再担心如何官能团化杂环，也无需再担心如何在只有少数胺基的情况下进行交叉偶联反应。它就像是基因编辑的化学版本，可以将一个已经构建的分子中的的碳原子置换成氮、氧或硫原子。有的化学家认为这是种不现实的设想，因为它实在太难了。但也有科学家认为，在CRISPR-Cas9出现之前，人们也认为定向基因编辑技术是不可能的。因此，这个反应是否会实现或许只是时间问题。
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