导读
大脑细胞被细胞外空间 (ECS) 包围，其可形成重要的多孔网络和相互连接的分子运输通道。当前对大脑细胞外空间的认识已由静态隔室结构转变为动态和多样结构，这些结构可主动调节神经活动和脑状态。更多证据证明脑 ECS失调会导致许多神经系统疾病的发生和发展，凸显了治疗性调节大脑ECS功能的重要性。本文系统地总结了健康和病理大脑中ECS的调节和功能失调情况，及研究大脑ECS特性的先进工具，并介绍和探讨了调节ECS的各种手段及其在恢复脑疾病中ECS功能的潜在应用。
图文摘要
01. 健康大脑中ECS的调节
图1. 健康和病理条件下的脑ECS调节和功能障碍。A. 健康大脑中ECS的调节。i） AQP4 与离子通道、协同转运蛋白和神经递质受体一起位于星形胶质细胞的末端，以调节局部体积扩散。ii）细胞外基质的成分与大脑中的细胞相互作用，调节突触可塑性和ECS迂曲性。iii） 脑脊液流入、间质系统和 ISF 流的示意图。B. 病理性脑中ECS的失调。i） 星形胶质细胞肿胀与 AQP4 去极化以及谷氨酸和 K+ 缓冲受损有关，导致 ECS 体积分数降低和兴奋性毒性增加。ii）细胞外基质成分的表达也发生变化，增加了ECS的曲折性，导致抑制分子扩散和病理蛋白的聚集。iii） 间质系统中脑脊液-ISF交换受损促进病理蛋白的聚集和沉积以及神经系统疾病的进展。
02. 检测大脑ECS变化的高级方法
图2. 电子和光学成像方法研究ECS结构的最新进展。A. 使用常规两步灌注的脑电子显微镜(EM)图像示例。B. 使用 4 步灌注的脑 EM 图像示例，与传统方法相比，该方法具有更大的脑 ECS。C. EM 成像中以红色标记的大脑 ECS 注释示例；D. 处理后的 ECS 映像。蓝色部分表示连接的弹性云服务器区域，约占整个弹性云服务器的 94%，紫色部分表示相对独立的弹性云服务器区域，单体积比< 0.20%。E. 综合光学成像 （IOI） 检测 ECS。同时记录扩散抑制期间直流电位和细胞外葡聚糖扩散，以及葡聚糖扩散位点的 F 时间经过荧光图像。G. 荧光示踪剂通过动脉旁间隙扩散（红色），然后穿透实质和小静脉的体内双光子成像。H. i） 脑 ECS 部分的局部维度示例和同时 ii） 瞬时相对扩散率图。比例尺为 2 μm。I. 活组织中海马神经细胞（明亮）和 ECS（黑暗）的 SUSHI 图像，显示了 ECS 区室的复杂性。J. LIONESS技术是在活体人脑类器官上展示的。光学增强、深度学习训练和分析（上图）应用于各个处理步骤（下图）。K. 追踪大鼠培养的海马切片中的量子点 （QD）。合并图像显示了来自海马齿状回的转导神经元的落射荧光显微照片上重建的量子点轨迹（红色迹线）;右图：重建量子点轨迹的放大图像（白色插图）。
图3. 在RTI和MRI方法中检测ECS（细胞外空间）的进展。A. TMA+-RTI的正弦波方法示意图。B. 矢状MRI显示在85分钟的采集时间内i)富含17O的水和ii)顺磁性Gd-DTPA示踪剂的分布。C. 具有不同b值的扩散加权成像（DWI）（与运动相关的信号消相）。D. 沿着脑血管空间的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）方法示意图：i)注射后的冠状脑切片的X光片显示在侧脑室体水平上横向延伸的脑实质血管（白色框）。ii)在侧脑室体水平的切片上的轴向磁敏感加权成像（SWI）显示脑实质血管横向延伸（x轴）。iii)在SWI上叠加显示的DTI色彩显示，指示出投射纤维（z轴：蓝色）、联合纤维（y轴：绿色）和皮下纤维（x轴：红色）的分布。iv)示意图显示脑血管空间（灰色圆柱）的方向与纤维的方向之间的关系。
03. 脑ECS的调节用于神经系统疾病的干预
图4. 药理学操作大脑ECS（细胞外空间）的潜在机制。A. 利尿剂如呋塞米和布美他尼通过阻断NKCCI通道来抑制癫痫中星形胶质细胞的肿胀。B. AQP4拮抗剂，如阿托伐他汀、TGN-020和AER-271，可能减少缺血性脑水肿。AQP4激动剂TGN-073可能促进ISF（间质液）循环。C. 不同的麻醉剂通过去甲肾上腺素依赖的途径加速或减少大脑ISF排泄和大脑ECS体积比。
图5. 不同调控方法对大脑ECS（细胞外空间）的影响。A. 与地西泮和戊巴比妥钠相比，异氟醚吸入降低了ECS体积比，增加了ECS曲折度，并抑制了ISF（间质液）排泄。B. TGN-073治疗通过注入顺磁性对比剂Gd-DTPA，改善了大鼠大脑的淋巴系统运输。C. 经颅直流电刺激（tDCS）短暂增加了不同大小分子的大脑组织有效溶质扩散系数（***, p < 0.001; NS, p > 0.05）。D. 经颅磁刺激（rTMS）恢复了阿尔茨海默病（AD）大脑中脑内前额叶皮层的淋巴清除能力（, p < 0.05; NS, p > 0.05）。E. 代表性的免疫组化图片显示用硫代黄素S染色的老年斑（绿色）和核染料（DAPI；蓝色）。红光治疗减少了AD动物大脑ECS中的淀粉样斑块。F. 代表性的荧光图像显示经脑池注入的白蛋白示踪剂在经聚焦超声（FUS）处理的脑部（左侧）和对侧未处理部分（右侧）。G. FUS增强了大脑中的淋巴示踪剂运输。H. 脉冲超声增加了大鼠大脑切片中ECS和血管周围空间的相对面积。左侧显示了TEM获取的代表性视野和相关掩模。I. 在硬脑膜动脉植入后7天（EAI7），与对照组（Con7）、EAI对侧测量组（EAI-C7）和EAI加明胶海绵垫组（EAI-G7）相比，检测到ISF排泄半衰期降低、ECS体积比增高、曲折度降低和局部扩散速率增高。
图6. 物理方法可能通过淋巴系统操纵脑ECS。研究表明，电刺激可增加脑内溶质的扩散和类淋巴通路的血管周围内流。经颅磁刺激可促进淋巴细胞清除效率和AQP4复极化，减轻Aβ负担。同样，发现光和超声刺激可改善脑ECS中的ISF流量、淋巴清除和分子运输。
本文亮点
健康和疾病状态下大脑ECS的调控。
回顾了检测大脑ECS的生物物理特性、功能及其动态变化的最新进展。
先进的药理和物理方法用于操控大脑ECS，这为治疗神经系统疾病提供了治疗潜力。
END
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引用格式
Yong, Y., Cai, Y., Lin, J. et al. Advancement in modulation of brain extracellular space and unlocking its potential for intervention of neurological diseases. Med-X 2, 6 (2024). https://doi.org/10.1007/s44258-024-00021-7
作者简介
Yong Yu，深圳湾实验室，生物医学工程研究所。
韩鸿宾，北京大学医学部教授，博士生导师，北京大学医学技术研究院院长，国家产业基础专家会委员，国际宇航科学院通讯院士，中德转化医学协会荣誉会长；国家药监局医学成像设备质量评价重点实验室主任，中国医学装备协会磁共振成像装备与技术专业委员会主任委员。主要科研方向为医学成像新技术与脑病诊治。承担国家自然科学基金委重大仪器、 国家杰出青年基金等科研项目 30 余项。在国内外核心期刊发表学术论著 200 余篇，出版专著/译著 5 册，获专利授权 17 项。入选教育部新世纪优秀人才计划、科技北京百名领军人才工程，获中国青年科技奖、华夏医学科技奖一等奖，成果入选 2020 年“中国十大医学科技新闻”。
李芬芳，深圳湾实验室，生物医学工程研究所特聘研究员。2010年本科毕业于武汉大学物理科学与技术学院，2015年于新加坡南洋理工大学物理与应用物理系取得博士学位，2015-2019年在美国杜克大学机械工程与材料科学学院从事博士后科研工作，2019-2021年以LKC Dean's Postdoc Fellow任职于新加坡李光前医学院，2021年年底加入深圳湾实验室。曾获得南洋理工大学博士研究奖学金，主持一项李光前医学院院长研究基金的声学基因控制项目，并担任过空化领域重要国际学术会议的分会主席。研究领域主要包括生物医学超声空化的流体力学、生物学效应和力学信号转导，微流控中单细胞力学性能分析，探索相关机理并开发超声力学调控技术用于肿瘤和神经系统，以及微流控器件早期检测癌细胞入侵性和药物筛选，相关成果发表在PNAS、Theranostics、Biophysical Journal、Physical Review Fluids等国际期刊上 。目前主持国家自然科学基金青年项目和广东省自然科学基金面上项目等多个项目。
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