导读
缺血损伤对天然细胞外基质（ECM）造成动态损害，而ECM在组织稳态和再生中发挥着关键作用，提供结构支持、促进力传递，并向细胞转导重要信号。修复缺血组织损伤的主要方法是恢复血管功能。由于内皮细胞（ECs）具有形成毛细血管生态位的潜力，因此在血管再生中备受关注。整合素与ECM的结合对细胞附着在周围基质上、扩展、迁移以及进一步激活细胞内信号通路至关重要。在本研究中，我们提出了一种原位工程策略，以重塑缺血部位的ECM，指导内源性EC结合，并建立有效的EC/ECM相互作用以促进血管再生。我们设计并构建了一种双功能分子（LXW7）2-SILY，该分子由两个功能域组成：第一个域（LXW7）与EC上表达的整合素αvβ3结合，第二个域（SILY）与胶原蛋白结合。在体外实验中，我们确认（LXW7）2-SILY提高了EC的粘附和存活率。在原位注射后，（LXW7）2-SILY在受损区域表现出稳定的保留，并在小鼠下肢缺血模型中促进了血管再生、血液灌注和组织再生。
01. 介绍
图1. 研究设计示意图。双功能分子（LXW7）2-SILY的设计旨在增加受损ECM上整合素介导的内皮细胞结合位点的密度，并调节内源性内皮细胞，以改善小鼠下肢缺血模型中的血管再生。
02. 结果
图2.（LXW7）2-SILY的合成与表征。A （LXW7）2-SILY的化学合成方法；B ESI–MS谱图；C HPLC谱图。
图3. 内皮细胞在涂有（LXW7）2-SILY的胶原表面的附着、凋亡和存活。A 用PBS、LXW7或（LXW7）2-SILY处理的胶原表面上附着的内皮细胞图像。附着的内皮细胞用Calcein-AM（绿色）染色。尺度条=50 μm；B 在不同处理表面上附着的内皮细胞数量；C 在模拟缺血环境中培养的内皮细胞中半胱天冬酶3的表达；D 在模拟缺血环境中培养的内皮细胞在不同处理表面上的存活情况。数据以平均值±标准差表示：*p < 0.05（n = 6）。
图4. （LXW7）2-SILY在小鼠下肢缺血模型中促进了血液灌注和血管再生。A) LDPI图像；B) 血液灌注的定量分析；C) 微型CT图像;D) 再生血管的定量分析。尺度条=1 mm。数据以平均值±标准差表示：*p < 0.05，**p < 0.01（n = 6）。
图5. （LXW7）2-SILY在小鼠下肢缺血模型中促进了组织再生。A 用PBS、LXW7或（LXW7）2-SILY处理的组织H&E和马松三色染色图像。H&E图像的尺度条=20 μm，马松三色图像的尺度条=100 μm。与PBS和LXW7组相比，（LXW7）2-SILY处理显著减少了B 中央核肌纤维和C 组织中的胶原沉积。数据以平均值±标准差表示：*p < 0.05（n = 6）。
图6. （LXW7）2-SILY在小鼠下肢缺血模型中改善了血管再生。A) CD31和α-SMA的免疫荧光染色。尺度条=50 μm；B 毛细血管和C 动脉小管的密度定量分析。数据以平均值±标准差表示：*p < 0.05（n = 6）。
本文亮点
开发了一种双功能肽，用于原位工程天然细胞外基质。
该双功能肽能够特异性地将内源性内皮细胞锚定到细胞外基质上。
该双功能肽促进了血管化组织的再生。
作者：赵月棠
审核：方 俊
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https://link.springer.com/article/10.1007/s44258-024-00037-z#Fig1
引用格式
Hao, D., Lu, L., Song, H. et al. In-situ engineering of native extracellular matrix to improve vascularization and tissue regeneration at the ischemic injury site. Med-X 2, 19 (2024). https://doi.org/10.1007/s44258-024-00037-z
作者简介
Dake Hao，加利福尼亚大学戴维斯分校（UC Davis）外科系助理教授，同时也是Shriners儿童北加州儿童再生医学研究所（IPRM）的首席研究员。Hao博士的研究领域是探索疾病机制以及细胞与其细胞外环境之间的相互作用，同时开发前沿生物医学工程工具/技术和下一代再生医学及临床治疗产品。Hao博士的团队致力于将先进的学术研究与生物医学技术和产品的制造相结合，同时推动其在从实验室到临床的转化医学中的贡献。
Aijun Wang，加利福尼亚大学戴维斯分校（UC Davis）外科及生物医学工程学院校长级别讲席教授。他同时担任外科系转化研究、创新和创业的副主任，是外科生物工程中心（CSB）的联合创始人和联合主任，以及加利福尼亚大学戴维斯医学院首届创业院长研究员。他还是北加州儿童再生医学研究所（IPRM）/ Shriners儿童医学研究中心的首席研究员。Wang教授的研究专注于开发结合分子、细胞、组织和生物材料工程的工具、技术和产品，以促进再生和恢复功能。Wang教授团队专注于整合单细胞空间多组学（转录组学、蛋白组学和代谢组学）以研究疾病机制和发育过程，并工程化干细胞/基因治疗、细胞外囊泡/纳米医学和细胞外基质/生物材料支架，以治疗各种外科疾病和病症。Wang教授及其CSB团队专注于将治疗从实验室转化为临床，通过创新发现、转化和IND支持研究、GMP生产，最终在人体和伴侣动物患者中进行临床试验。
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