具有脒官能团的化合物具有多种生物活性，包括抗菌、抗炎、镇痛等。尽管它们具有药理学应用和收敛合成，但大多数脒形成反应都需要金属催化剂。最近不少课题组都开始研究去除金属催化剂，以提高绿色指标并简化其在药物合成中的应用。
近日，加利福尼亚大学的Gregory A. Weiss团队报道了叠氮马来酰亚胺与醛和仲胺在一锅法一步法合成中产生脒基马来酰亚胺产物的反应。作者首先对反应条件进行了优化。
作者最终选定在甲醇/乙酸乙酯体系中，40℃条件下反应18小时为最优条件。然后作者对不同的R1、R2、R3、R4进行了探索。
如上所述，无催化剂脒合成可以通过在叠氮化物附近安装吸电子基团来实现。这种修饰可以通过降低其LUMO的能量来激活叠氮化物。作者推测叠氮酰胺也可以在这个反应中作为亲电叠氮化物。具体而言，叠氮酰亚胺的共振结构可以通过将电子密度从叠氮化物转移到马来酰亚胺来促进叠氮烯胺环加成反应。共振结构7不直接参与该反应，但增加了叠氮化物末端氮的亲电性，并促进了反应性共振结构6。
这种一锅法烯胺叠氮环加成反应的机制基于应用协同机制的类似反应。在烯胺8形成后，亲电叠氮化物1可以进行1,3-偶极环加成反应，形成三唑啉中间体9。接下来，三唑啉的开环反应可以产生脒产物4。氮气的排出可能会促使反应完成。
反应产物（4a至4q）的1H NMR光谱显示了排列在脒产物周围的质子的均匀信号。这一观察表明，该反应在形成E/Z立体异构体方面具有立体选择性。使用Spartan对4a的两种可能立体异构体的焓（ΔH）进行的计算提供了一种解释。Z立体异构体的能量比E立体异构体高3.17千卡/摩尔。这种能量差异可能是由于吗啉环和酰亚胺羰基之间的应变能增加。为了优化这一反应途径，我们首先开发了一种无金属合成叠氮酰胺的简便路线。溴甲基马来酰亚胺是通过之前报道的路线合成的。然后，该组分很容易在一步中以良好的产率转化为所需的叠氮化物。通过NMR测定，提取后所得材料是纯的，并直接用于以下合成。构建叠氮马来酰亚胺核心的三个步骤的总收率在32%至49%之间。
广泛的仲胺可以很容易地参与该反应。例如，杂环仲胺具有良好的收率。此外，仲胺，包括空间大体积基团和反应性官能团，是可以耐受的。然而，未受保护的羧酸未能形成所需产物。由于产品对酸的敏感性，这一结果并不意外。当应用于无环仲胺时，反应效果良好，达到了良好的收率。受先前报告的启发，用苯胺取代仲胺的尝试没有成功。反应产生的脒产物很少。虽然苯胺可以形成烯胺，但芳环吸电子会降低苯胺基烯胺的亲核性。
该反应为合成复杂的马来酰亚胺提供了更多的可能性。这里提出的脒基马来酰亚胺似乎与二取代马来酰亚胺之前的巯基马来酰亚胺点击反应不相容。然而，与线性合成路线相比，这种反应可以提高三官能化马来酰亚胺的收率。从合成和安全的角度来看，最具挑战性的组分叠氮化物1出现在一个中心的、可推广的核心上，可以很容易地以高产率合成。大量叠氮化物核可以预先由相对便宜的起始材料制备。上述研究表明，一步中最多四个不同分子的多组分偶联具有普遍性。马来酰亚胺可以耐受R1位的多种伯胺。R2位置由醛设定；相当多的醛，包括庞大的例子，在这个反应中起作用。
文献：Catalyst-Free, Three-Component Synthesis of Amidinomaleimides；J. Org. Chem. 2024, 89, 18, 13756–13761；Doi.org/10.1021/acs.joc.4c01485.
