【定一杯】征文
作者：我是小徐
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制药用水是制药活动中使用量最大、使用最广泛的一种辅料。广泛用于药品生产过程和药物制剂制备过程、也作为溶剂、冲洗剂等使用。制药用水质量直接影响药品质量，所以对制药用水质量进行控制是保障药品质量的有效手段。各国药典对制药用水的质量标准，用途都有明确的定义和要求，其中《中国药典》对制药用水的监测要求尤为严格。在监测项目及标准制定上一直在不断增加。从《中国药典》2000年版首次收载制药用水，到现行的《中国药典》2020版，历版药典对制药用水的质量控制都在做加法。从这里可以看出历版《药典》中都非常重视制药用水的质量控制和监管。
近年来伴随医药行业的快速发展和中国药品监管的国际化进程不断加快，对于制药用水的监管方式与控制要点也在不断地发生新的变化。这些变化从新发布的《中国药典》2025版（征求意见稿）中可以明显看到。对于不同用途的制药用水质量控制上的差异，药品生产企业依据药品及工艺要求选择相适应的控制指标和监管频次并制定规范的制药用水内控标准和适宜的质量控制策略是企业推进科学监管，保障药品质量的有效手段。从2025版《中国药典》开始，对于制药用水的质量控制和日常监管频次选择会有根本上的转变，会更加符合企业的实际运行状况及质量控制需求。
一、《中国药典》对制药用水控制要点的历史演变
1.1、《中国药典》2000年版首次收载制药用水，将制药用水的标准纳入了《中国药典》，《中国药典》2010版附录中对饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水进行了定义。对制药用水进行了细分类。
饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。
纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。
注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。
灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。
1.2、针对制药用水的质量标准，现行的《中国药典》2020版中，规定纯化水检查项目包括酸碱度；硝酸盐；亚硝酸盐；氨；电导率；总有机碳；易氧化物；不挥发物；重金属；微生物限度，其中总有机碳和易氧化物两项可选做一项。规定注射用水检查 pH 值；氨；硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属；细菌内毒素；微生物限度。规定灭菌注射用水检查 pH 值；氯化物、硫酸盐与钙盐；二氧化碳；易氧化物；硝酸盐与亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物与重金属；细菌内毒素。
《中国药典》2020 版纯化水和注射用水检验项目及标准
注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。
二、制药用水检测方式及频次选择的探讨
由于制药用水很重要，所以对于生产过程中使用到的制药用水如何进行有效的质量控制就是一项很关键的工作。如果将所有涉及到的制药用水全部按照现行的《中国药典》要求进行高频次的全检，将会是一项工作量巨大的任务。在这种实际状况下，企业如何依据自身产品及工艺要求选择相适应的控制指标和监管频次并制定规范的制药用水内控标准和适宜的质量控制策略是一个必然选择。基于法规规定的前提下这个选择如何通过风险评估来实现会是大家非常关心的一个问题。目前国际上已经采取对纯化水系统关键使用点（使用点供水用作原料或直接与产品接触或用于最终漂洗）和非关键使用点采用不同的监测计划的方式，例如ISPE《良好规范指南：制药用水、蒸汽、气体的取样》中给出关键使用点和非关键使用点在PQ阶段2和PQ阶段3（PQ阶段3可参考作为日常监测计划）的不同监测频率。关键使用点是指该点供水用作原料或直接与产品接触或用于最终漂洗。非关键使用点是指该点供水不直接接触产品或工艺。
下面是一则国家药监局核查中心关于纯化水监测的问答，或许会对我们制定制药用水的日常检测方式及频次选择有一定的借鉴意义。
咨询内容：老师您好，我公司纯化水仅用于设备设施的清洁，不用于产品的清洗，请问能否依据纯化水系统的回顾来减少部分项目的检测，仅对各监测点的微生物及部分项目进行检测，检测项目根据评估确定的，并规定在6个月内进行全检一次，请问这样做是否可行，是否会得到认可，如果不可以，会有什么风险？谢谢中心老师！
CDE的回复：请根据所生产的产品来明确工艺用水的要求，无论是产品生产过程用水还是设施清洁用水，都应满足产品质量的控制要求，避免对产品带来污染，纯化水检测应符合中国药典的要求，检测项目与频次应由企业根据自身产品风险规定控制要求，并开展相应验证，以确保符合产品和用水的质量。
上述向CDE询问问题中的描述为“仅用于设备设施的清洁”，如是用于直接与产品接触表面的清洁，建议作为关键使用点进行监测，其他使用点，例如用作洁净室地面清洁、更衣室洗手的使用点，可以作为非关键使用点采用较低的频率进行监测。
CDE的回复内容与最新发布的《中国药典》2025版（征求意见稿）对制药用水的监管理念类似，随着《中国药典》2025版（征求意见稿）的发布，我们发现针对制药用水的修订给大家带来了好消息。从目前的修订内容来看，制药用水的质量控制不再强制监测指标和监测频次，而是更多将制药用水质量控制交给企业，企业结合自身产品的实际特点通过开展风险评估来管控制药用水。这是一次相对比较大的革新，也是一次良好的实践探索。
以纯化水不挥发物为例摘取修订指标如下：
从2025版《中国药典》对制药用水修订的整体思路来看，未来灵活监管的政策会赋予企业更多的自主权，充分发挥企业在制药用水质量管控中的主体作用。
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