近日，上海交大药学院沈琦研究团队在著名学术期刊《Advanced Functional Materials》发表了题为“Self-adjuvanting bacteria hydrogel for SHP1 checkpoint inhibition in tumor-draining lymph nodes to enhance cancer immunotherapy”的研究成果。
近年来，免疫治疗的疗效受到免疫系统协调缺失的限制，尤其是肿瘤引流淋巴结（TDLNs）在肿瘤免疫治疗中的关键作用常常被忽视。因此，亟需开发一种新策略，以将TDLNs与肿瘤免疫联合应用，从而增强免疫反应并提高治疗效果。
肿瘤引流淋巴结作为初始淋巴结，是树突状细胞（DCs）捕获和呈递肿瘤抗原以启动T细胞激活的主要场所。Src同源区2结构域含酪氨酸磷酸酶1（SHP1）是一种DCs中的内源性检查点，能够调控多种Toll样受体（TLRs）和细胞因子反应的信号通路。研究表明，维生素E（VE）通过抑制SHP1检查点来激活DCs，从而增强抗肿瘤免疫并提高T细胞活性。为此，上海交通大学药学院沈琦研究团队设计了一种甘露糖修饰的介孔普鲁士蓝纳米粒来实现VE的靶向递送（Man/HMPB(VE)，MHV），以实现对TDLNs中SHP1免疫检查点的靶向抑制。
细菌作为免疫佐剂，凭借其丰富的病原相关分子模式（PAMPs）和易于基因修饰的特性，能够有效激发对肿瘤的免疫反应。通过合成生物学的方法，将免疫治疗剂的基因引入工程化细菌，并设计智能基因回路，能够显著增强细菌介导的抗肿瘤效果。白细胞介素15（IL-15）是一种治疗性细胞因子，能够促进T细胞增殖、诱导细胞毒性淋巴细胞（CTLs）的产生，并刺激自然杀伤（NK）细胞的增殖和活化。为此，该团队在细菌中精心设计了L-阿拉伯糖（L-Ara）启动的基因回路，为持续递送IL-15提供了一种有前景的方法，同时增强了工程化细菌作为免疫佐剂的功能。
基于以上，沈琦团队开发了一种自佐剂细菌水凝胶系统（AraGel@ARB/MHV，AAM），将负载VE的甘露糖修饰介孔普鲁士蓝纳米粒（Man/HMPB(VE)，MHV）与阿拉伯糖响应工程菌（ARB）装载于阿拉伯糖水凝胶（AraGel）中。在AAM水凝胶系统中，Man/HMPB介导的温和光热效应在肿瘤部位初步诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而触发肿瘤释放抗原。随后，MHV纳米粒通过靶向TDLNs中的DCs甘露糖受体，释放的VE抑制SHP1免疫检查点，从而增强DCs对肿瘤抗原的呈递并激活T细胞。同时，AraGel释放的L-Ara诱导ARB工程菌启动IL-15的表达，使得ARB在水凝胶系统内实现自佐剂化，增强了CTLs和NK细胞在肿瘤中的浸润和激活。该AAM水凝胶系统通过抑制肿瘤引流淋巴结中的SHP1免疫检查点，并增强肿瘤细胞因子效应，协同诱导抗肿瘤免疫反应，为安全而有效的抗肿瘤免疫治疗提供了一种创新策略。
上海交通大学药学院博士研究生潘秀华为该论文的第一作者。该论文通讯作者为沈琦研究员，该研究得到了上海市药物靶标发现及递送前沿科学研究基地面上项目（ZXWH2170101）等基金的支持。
来源：上海交通大学
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