催化羰基化！兰州化物所/武汉大学Science

学术 2024-11-16 14:28 上海

导读

11月15日，中国科学院兰州化学物理研究所低碳催化与二氧化碳利用重点实验室何林研究员团队与武汉大学化学与分子科学学院雷爱文教授团队合作，基于不同胺物理化学性质的细微差异，采用同步识别策略，在胺氧化羰基化一个催化反应中融合亲核羰基化半反应（识别一级胺）与自由基羰基化半反应（识别二级胺）全新反应机制，获得了非光气路线一步法合成非对称脲的独特反应窗口。该成果以“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetric ureas”为题，发表在Science（2024，386,776–782）上。兰州化物所王锦辉博士为该论文第一作者，武汉大学高等研究院王盛淳博士后、山西大学分子科学研究所卫智虹讲师为论文共同第一作者，兰州化物所何林研究员和武汉大学雷爱文教授为共同通讯作者。兰州化物所为该项工作第一完成单位。

含氮羰基化合物异氰酸酯及其衍生脲类化合物等在新材料、医药、农药等领域用途广泛。特别是非对称脲及其衍生物可以与蛋白形成多个稳定的氢键，这样的药物与靶点相互作用具有独特的生物活性、药物作用和药物活性。工业上，主要非对称脲的合成采用光气法经由多步反应制备。由于光气剧毒，且反应中产生强腐蚀性盐酸，各国政府不断强力实施环保措施，严控光气相关项目准入。发展清洁合成路线逐步取代光气法是大势所趋。胺氧化羰基化过程是生产脲的最直接路线，但当采用两种不同胺作为底物时，从反应性上很难区分，对称脲与非对称脲会同时生成，选择性难以调控。

图1 光气法分步合成与催化羰基化合成非对称脲；同步识别策略一步合成非对称脲

经典的光气法，需要经过一氧化碳与氯气反应生成光气，再利用一种胺与光气发生反应，生成所需的异氰酸酯中间体/酰氯, 异氰酸酯/酰氯与另一种胺后续反应生成非对称脲衍生物三步的过程。以往报道的催化羰基化反应中，对称脲与非对称脲相伴同时生成。在本工作中，利用双金属协同催化，不同的底物胺分子可以发生独特的识别性羰化活化：（1）在钴催化中心，当一级胺与二级胺共存时，仅有一级胺发生羰化生成关键酰基物种，表现出钴物种对一级胺的选择性识别；（2）在铜催化中心，一级胺与二级胺与铜相互作用过程中，二级胺能够快速生成自由基物种，表现出铜物种对二级胺的倾向性识别。同步利用这两种识别作用，获得了非对称脲生成的独特反应窗口。

图2 (A) Co³⁺ 对一级胺的亲核羰化识别。(B)Cu²⁺ 对二级胺的自由基识别。(C) 金属酰胺和自由基物种反应验证 (D)反应机制。(E) 同步识别的条件优化。反应条件： *1a(0.5 mmol)、2a (0.5 mmol)、钴催化剂 (4 mol%)、铜催化剂 (4 mol%)、CO/空气 = 9/1、1MPa、甲苯 (3.0 mL) 和CH3CN (0.5 mL)，60 ºC 下反应 7 小时。

通过X射线单晶结构的直接证据，可以发现在一级胺与二级胺共存时，仅有一级胺发生羰化活化生成钴-酰胺物种。从对照组实验可以看出，在二级胺存在下，钴-酰胺并不能生成非对称脲产物3a，只有在铜盐存在时才可以生成目标产物。这说明铜在反应过程中不止起到帮助钴从二价到三价的转变，铜对后一半的羰基化过程同样重要。从快扫X 射线吸收近边结构（XANES）光谱显示，铜与二级胺的相互作用生成自由基的速度远大于与一级胺的相互作用的速度。电子顺磁共振（EPR）实验也表面Cu²⁺单电子氧化二级胺产生了胺自由基阳离子，这以物种可以被,5-二甲基-1-吡咯啉 N-氧化物（DMPO）捕获。以上的证据说明了钴中心能选择性羰基化一级胺，而铜中心优先活化二级胺。利用上述不同胺的同步识别策略，在一个羰基化反应中融合亲核羰基化与自由基转化，验证了非对称脲生成可能性。在优化的反应条件下，甚至可以得到100%的非对称脲选择性，而相应的对称脲产物完全没有检测到。

图3 (A) 底物适用范围。(B)从CO₂出发经由CO合成非对称脲的电热耦合过程。(C)小分子成药非光气路线合成。

这样的全新的羰基化模式不仅适用于烷基胺，还适用于各种芳香胺和卤代胺。此外，NH₃也可以发生催化羰化活化，与二级胺反应制备相应的非对称脲。分子内一级胺和二级胺也能发生分子内识别，从而形成环化的非对称脲。总计近百个组合的例子，都能绝对主导的生成非对称的产物，进一步证实了在这一过程中独特的反应机制。从理论上讲，CO₂应该是羰基化反应中理想的羰基源。遗憾的是，CO₂的高化学惰性限制了其在羰基化过程中的实际应用。为了使CO₂能够转化为非对称脲，研究团队随后开发了一种电热催化耦合过程，利用电化学方法将CO₂还原为CO，然后进行铜/钴热催化氧化羰基化反应，生成非对称脲，化学选择性高达 93%，一些实例表明，接力反应性能与直接采用 CO 路线相当。利用非光气路线的胺催化羰基化转化，可以完成一些小分子成药的直接合成。比如用于治疗精神分裂症和躁狂抑郁症药物卡利拉嗪。只需要一步，就可以89%得率到目标产物，副产物只有水。

总之，何林研究员团队与雷爱文教授团队合作，基于独特的羰基化机制，在一个催化循环中实现了亲核羰基化半反应和自由基转化半反应接力，提供了分子层面胺同步识别性活化的直观证据，构建了反应历程的完整图像，找到了合适非对称脲生成的反应窗口。由此，实现对光气法含氮羰基非对称脲类化合物合成的流程再造，是碳一催化与二氧化碳高值利用的全新进展。

该工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、甘肃省基础创新团队、甘肃省重大科技项目、武汉市科学基金和武汉大学科研公共服务平台和上海光源的支持。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0149

此外，该工作是武汉大学雷爱文课题组自今年7月发表Science，8月发表Nature之后，再次在Science上发表研究工作。

雷爱文/李武团队Nature电催化同位素标记突破性成果

8月29日，Nature（《自然》杂志）在线发表了武汉大学化学与分子科学学院、高等研究院雷爱文/李武教授团队的最新的电合成新技术研究，题为“Electrocatalytic Reductive Deuteration of Arenes and Heteroarenes”（电催化芳烃和杂芳烃还原氘代）。武汉大学化学与分子科学学院博士步发祥、高等研究院博士生邓宇琪为论文的共同第一作者，李武教授、雷爱文教授为通讯作者，武汉大学为唯一署名单位。

氘标记被广泛应用于新药创制、质谱内标、化学反应动力学、生物示踪剂等研究。例如，氘代新药氘代丁苯那嗪（安泰坦）、多纳非尼（泽普生）、VV116（民得维）等已获批上市。此外，核磁共振氘代谢成像作为新兴起的分子代谢成像技术被广泛关注。然而，目前已开发的氘标记方法十分有限，并且已开发的方法在引入多个氘原子和高氘标记率方面存在极大的挑战。这些因素造成了氘标记化合物的价格十分高昂。开发使用廉价氘源的高效氘标记方法具有重要意义。饱和（杂）环状结构广泛存在于药物和天然分子中，以廉价易得的芳烃化合物为原料合成氘标记饱和（杂）环状化合物是一种经济且高效的合成方法。到目前为止，具有普适性的芳烃还原氘标记的方法还未曾被开发出来。

▲从左至右：雷爱文教授邓宇琪步发祥李武教授

雷爱文/李武教授团队从原创电极材料出发，通过电合成新技术成功解决了这一难题。该策略通过电催化，以廉价易得的氘水为氘源，在温和条件下实现芳环的还原氘代反应。该方法具有广泛的普适性，能够实现多种芳烃和杂芳烃的还原氘代反应，成功合成了多种氘代环状和杂环化合物。此外，该方法还可以通过脱氟反应串联芳烃还原反应，合成饱和氘代的环状化合物。利用该方法成功合成了13个氘标记的药物分子，充分展示了其在药物开发和实际应用中的巨大潜力与广阔前景。

因为电合成新技术的绿色、安全和低能耗特性，2023年国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）把它评定为当年的十大新兴技术之一。这种新技术将有望发展成为新质生产力，用于解决当前基于化石能源驱动的现行生产力的环境污染问题、安全生产风险和高能耗问题，助力绿色制造，高质量发展。

该工作得到了国家自然科学基金项目，国家重点研发计划项目、武汉市科学基金等基金的支持。据悉，雷爱文教授团队于2024年7月11日在Science发文首创程序化交流电合成新技术应用于铜催化碳氢键转化反应（Science文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado0875）；2024年8月14日在Nature Chemistry接收了一篇题目为Radical-triggered translocation of C–C double bond and functional group（协同催化自由基活化，实现了多官能团迁移和碳碳双键精确重构）的文章（Nature Chemistry文章链接：https://doi.org/10.1038/s41557-024-01633-7）。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07989-7

雷爱文教授团队在Science发文首创程序化交流电合成新技术应用于铜催化碳氢键转化反应

北京时间7月12日，Science（《科学》杂志）在线发表了武汉大学高等研究院、化学与分子科学学院雷爱文教授团队关于交流电合成化学的最新研究论文，题为“Programmed alternating current optimization of Cu-catalyzed C-H bond transformations”（程序化交流电优化铜催化C-H键转化反应）。武汉大学高等研究院特聘副研究员曾力、化学与分子科学学院博士生杨庆红、高等研究院硕士王建兴为论文的共同第一作者，雷爱文教授为唯一通讯作者，武汉大学为第一署名单位。

合成电化学新技术是国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）评定的2023年度化学领域十大新兴技术之一。因为其具备绿色、安全和低能耗的特性，合成电化学新技术将有望发展成为新质生产力，用于解决当前基于化石能源驱动的现行生产力产生的环境污染、安全生产风险和高能耗问题。这种新兴合成技术主要以直流电(DC)作为驱动力，并通过调节电流或者电压控制化学反应过程。交流电(AC)具有极性反转和周期性波动的特点，并且具备如波形、频率、占空比等更多可调节电学参数的优势，为实现精准物质制造提供“无限潜力”。然而，更多维度的电学参数引入电化学合成反应中会导致可优化的反应条件呈指数级增加，极大增加了研究难度。因此至今为止交流电合成技术仍然处于萌芽阶段，仅有数例简单应用研究见诸报道。

雷爱文教授团队耕耘绿色合成化学超过15年，本项研究首创开发了可编程波形交流电(pAC)合成技术，实现了铜催化的放氢气氧化交叉偶联反应。通过对交流电波形的电学参数（频率、电流和占空比）进行程序编辑可得到定制化的交流电信号。不同编辑模式的电信号不仅促进了电解条件下铜催化剂循环再生，而且分别精准调控铜催化剂形成“铜结合碳自由基物种”和“碳-铜活性物种”。另外，雷爱文教授团队开发了原位电子顺磁共振波谱-交流电解联用表征技术，首次观测到不同交流电信号动态调控铜催化物种活性的变化规律。基于可编程交流电合成技术，研究团队成功实现了铜催化活化烷烃直接碳氢键氧化偶联反应和氧化双官能团化反应，而这两类反应在传统氧化剂条件和直流电氧化条件下均表现出较差的反应性。

此项研究实现了交流电解环境下金属催化物种精准调控，解决了电合成条件下过渡金属催化剂容易在阴极析出失活而必须用分离池的科学难题。此项研究为一体式电解池条件下，金属催化耦合电催化发展新型合成反应提供可行路径。可编程波形交流电合成技术的出现，将为合成电化学新技术在绿色物质制造等更广泛应用领域提供极大助力，为化学化工绿色化，智能化和高端化提供新的动能。

雷爱文教授倡导建立高等研究院“光电纳米催化中心”这一多学科的科研平台，相继在光催化，电催化，光电协同催化和纳米催化领域取得研究成果。据悉，雷爱文教授深耕绿色氧化偶联十五载，迄今为止发表论文500余篇，在Science、Nature Chem. (2篇)、Nature Catal. (3篇)、Nature Synth. (3篇)、Nat. Commun. (19篇)、JACS (33篇)、ACIE (50篇)、Chem (3篇)、Chem. Rev.(5篇)、Chem. Soc. Rev.(3篇)、Acc. Chem. Res.(2篇) 等影响因子大于12的杂志上发表论文140余篇，总被引用超37000余次，H 因子为106。2016-2024年连续入选Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科学家”。

据悉，该工作得到了国家自然科学基金重点项目，国家重点研发计划项目、武汉市科学基金和中国博士后创新人才支持计划等基金的支持。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado0875

来源：武大化学、武汉大学、兰州化物研究所

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwODA5MjQ3Ng==&mid=2653291636&idx=1&sn=b4ebf35c68400465738f53209140fe86

化学加

业界明星号，投稿 gongjian@huaxuejia.cn；合成化学产业资源聚合服务平台，SixMol 仪器设备供应商；央视两次报道，化学加APP已编入大学教科书。

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