近日，西南大学药学院中医药学院邹懿课题组在《Angewandte Chemie International Edition》在线发表了题为“Biosynthesis of (−)-Vinigrol”(DOI:10.1002/anie.202416795)的研究论文，解析了明星分子(−)-vinigrol的生物合成途径，展示了自然界在复杂多环体系分子中的合成艺术。
图1. (−)-Vinigrol的化学合成与生物合成进展1987年，日本藤泽制药的科学家从真菌Virgaria nigra F-5408中发现了二萜化合物(−)-vinigrol（图1a），其具有一个桥[5.3.1]双环体系构成的独特三环骨架（紫杉醇类似结构）。此外，(−)-vinigrol还有八个连续的立体手性中心和三个羟基，其中的十氢-1,5-丁基萘结构也是首次在天然产物中出现。除了特殊的化合物结构以外，该分子具有良好的生物活性，如抗高血压，抑制血小板凝集的活性(IC50 = 52 nM)，还可作为肿瘤坏死因子的拮抗剂。因此，该化合物自发现以来就备受小分子药物开发的高度关注。(−)-Vinigrol是全合成中最具挑战的分子之一，全世界有超过20个课题组参与该分子的合成竞争，但均未实现该分子的全合成。直到2009年，天才有机化学家Phil S. Baran 课题组首次实现了其消旋体的全合成。著名有机化学家Barriault 和Njardarson课题组也分别在2012年和2013年完成了该分子消旋体的合成。2019年，北京大学罗佗平课题组率先用20步非常漂亮地实现了(−)-vinigrol的不对称合成。同年，南方科技大学李闯创课题组开发了一条高效简洁的、无保护基的不对称合成新策略，以Type II [5+2]反应为关键策略，将(−)-vinigrol的全合成缩短到了14步。两个中国课题组的工作，将(−)-vinigrol的全合成研究推到了全新的高度。相较于全合成研究，(−)-vinigrol生物合成的研究却鲜有报道，诺贝尔化学奖得主E. J. Corey教授课题组在2000年提出了该分子的生源合成假设（图1b）。但是，直到今日，自然界合成该分子的生物酶，途径和策略仍是未解之谜。本研究（1）首先从菌株V. nigra NBRC9238的发酵液中分离鉴定到 (−)-vinigrol；（2）通过基因组测序结合萜环化酶遗传进化分析，锚定了 (−)-vinigrol可能生物合成基因簇；（3）通过体内异源表达和体外酶学表征等手段，阐明了其完整的生物合成途径，确认其最小合成基因簇为二萜环化酶VniA和细胞色素P450 VniB。VniA首先将GGPP环化为vinigrol-type骨架，然后由VniB在两个惰性碳原子上连续羟化得到终产物(−)-vinigrol；（4）通过基因挖掘在菌株Daldinia grandis CBS 114736和Xylariaceae sp. AK1471两个菌株中鉴定了另外两个合成vinigrol-type骨架的环化酶，为这一稀有且高价值的vinigrol-type二萜骨架提供了新的真菌来源。该研究展示了自然界在复杂多环体系分子中的合成艺术，同时为未来(−)-vinigrol及其衍生物的仿生合成和代谢工程生产提供了值得借鉴的例子。西南大学为该论文成果的唯一完成单位，药学院2023级博士研究生许润为论文第一作者，邹懿教授为通讯作者。该项研究得到了科技部重点研发计划合成生物学重点专项课题，重庆市生物医药研发重大专项课题，西南大学自然科学领域领军团队项目和2035先导计划发展培育项目等基金资助。近5年，邹懿教授课题组以西南大学为唯一或第一完成单位，作为独立或共同（最后）通讯作者，已陆续在J Am Chem Soc (2024, 2022, 2020)，Angew Chem Int Ed (2024a, 2024b, 2023, 2019)，Nat Commun (2022a, 2022b)，ACS Catal (2021)，Chem Sci (2024)，Acta Pharm Sin B (2019)和Org Lett (2024a, 2024b, 2023, 2021, 2019)等国际知名期刊上发表文章数篇，相关成果多次被天然产物领域权威杂志Nat Prod Rep遴选为研究热点报道。来源：西南大学
