天然产物一直是小分子药物开发的重要源泉，但其研究往往因难以获取、难以确定直接靶标以及作用机制的解析不足而受阻。鉴于此，对于复杂天然产物进行全合成及深入探讨其靶点和作用机理的研究具有重大科学价值。近日，西北农林科技大学化学与药学院郝宏东/周文明课题组与北京大学黎后华课题组开展合作，在海洋Cyclopianes二萜类化合物的全合成及其抗炎靶点机制解析方面取得了新进展，相关研究成果在Nat. Commun上发表。西北农林科技大学研究生李甜、戴元昊和北京大学研究生姜珊、吴霞为该论文的共同第一作者。郝宏东副教授、黎后华研究员和周文明教授为本文的共同通讯作者。
Cyclopianes是一系列源自海洋内生真菌的二萜类天然产物（图1），以其独特的6/5/5/5四环结构和3-4个全碳季碳手性中心著称，且A、B、D环有不同的氧化修饰。这类化合物不仅结构复杂，还展示了显著的生物活性，如抗菌、细胞毒性和抗炎等特性，吸引了众多合成化学家的兴趣。
图 1. Cyclopiane二萜天然产物
为了应对25种已知Cyclopianes中21种成员D环不同氧化态带来的合成挑战，郝宏东/周文明课题组采用了Pauson-Khand反应和金催化的Nazarov环化作为关键步骤，成功合成了四环骨架的环戊烯酮，并通过后续修饰完成了三种高氧化度Cyclopianes二萜的全合成（图2）。
图 2. Conidiogenones C, K和12b-hydroxy conidiogenone C的全合成
进一步，黎后华课题组对这些合成的Cyclopianes进行了生物活性评估和靶点机制探索。他们设计并合成了conidiogenone C的小分子探针，利用定量化学蛋白质组学技术鉴定了59个潜在的靶点蛋白。通过Pull down实验验证了IRGM1是conidiogenone C的一个直接靶标蛋白，并确认两者之间存在共价结合，结合位点为IRGM1上的半胱氨酸残基C373, C374 和 C375。研究发现，conidiogenone C可通过激活IRGM1介导的线粒体自噬来控制炎症巨噬细胞中的线粒体质量，从而抑制I型干扰素的生成。作为先天免疫和炎症反应的关键调控因子，IRGM1首次被发现可被小分子激动剂conidiogenone C激活，这为研究IRGM1的功能及其在自身免疫性疾病治疗中的应用提供了新的视角（图3）。
图 3. Conidiogenone C的抗炎作用靶点和机制解析
该研究成果得到国家自然科学基金项目、国家重点研发计划和西北农林科技大学双一流经费的大力支持。
