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新型药物靶标集锦

文摘   2024-10-30 23:16   上海  

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、代谢、心血管疾病等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。

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新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举



TET2

一

近期，在Nature上发表了题为“RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis”的文章（Ref 1），揭示了TET2（TET methylcytosine dioxygenase 2）在调控染色质状态和白血病发生中的新作用机制。

TET2通过氧化染色质相关RNA（caRNA）上的5-甲基胞嘧啶（m5C）来调控染色质的开放状态。
caRNA上的m5C能被MBD6蛋白识别，MBD6促进组蛋白H2A的H2AK119ub去泛素化，导致染色质开放。
TET2的氧化作用能抑制MBD6介导的去泛素化过程。
在TET2缺失的情况下，H2AK119ub水平下降，染色质变得更加开放，从而增加了干细胞的转录活性。

研究还发现，TET2突变的白血病细胞依赖于这种基因激活途径，而MBD6的缺失或抑制能够选择性地阻断这些细胞的增殖，并逆转TET2缺失引起的造血干细胞分化缺陷。总之，该研究为针对TET2突变的白血病治疗提供了新的分子靶标和治疗策略。


TRPS1

二

近期，在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Single-cell exome sequencing reveals polyclonal seeding and TRPS1 mutations in colon cancer metastasis”的文章（Ref 2），揭示了结肠癌肝转移的新机制。

该研究利用单细胞全外显子测序分析，结果显示肝转移和淋巴结转移均直接源自原发肿瘤的同一区域，但肝转移较淋巴结转移展现出更为显著的基因异质性。
研究还发现TRPS1（Transcriptional repressor GATA binding 1）基因的R544Q突变在肝转移中起到了关键推动作用。
在对原发肿瘤和转移肿瘤的比较分析中，发现TRPS1基因的这一突变在肝转移细胞中显著富集，并通过上调ZEB1基因的表达，激活上皮-间质转化过程，显著增强了癌细胞的侵袭和迁移能力。
体外实验显示，携带TRPS1 R544Q突变的细胞比野生型细胞表现出更强的侵袭性和迁移能力。动物实验也证实了携带TRPS1突变的细胞在晚期结肠癌小鼠体内能够形成更广泛的转移灶，显著缩短了小鼠的生存期。
此外，TRPS1基因突变与结肠癌患者的晚期病理分期密切相关，突变患者预后较差，表明TRPS1突变可能是预测结肠癌患者预后和治疗效果的重要生物标志物。

总之，该研究为结肠癌肝转移的精准治疗提供了新的潜在靶标，推动了个性化治疗策略的发展。


GSDMC

三

近期，在Advanced Science上发表了题为“Gasdermin C promotes stemness and immune evasion in pancreatic cancer via pyroptosis-independent mechanism”的文章（Ref 3），发现GSDMC可直接诱导与干细胞、上皮间质转化（EMT）和免疫逃避相关的基因表达。

在小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中靶向GSDMC（Gasdermin C）可重编程免疫抑制的肿瘤微环境，通过CXCL9促进抗肿瘤免疫细胞的招募。这不仅可减少肿瘤的发生、生长和转移，还可增强对KRASG12D抑制剂和PD-1检查点阻断的响应。
在机制方面，ADAM17切割GSDMC，释放结合于干细胞、转移和免疫逃避相关基因启动子区域的核片段。
通过抑制GSDMC切割或阻止其核转位，同样可有效抑制GSDMC的下游靶标并抑制PDAC进展。
总之，该研究表明GSDMC是治疗这种致命疾病并提高治疗效果的潜在靶标。
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FOXA1

四

FOXA1蛋白是一个重要的先锋转录因子（Pioneer transcription factor），同时它也是一个在有丝分裂期结合在染色体上的书签标识因子（Bookmarking factor）。

近期，在Cell Reports上发表了题为“Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation”的文章（Ref 4），发现了FOXA1在细胞有丝分裂期过程中DNA结合模式转变的磷酸化调控机制，以及FOXA1转录凝聚体的形成与功能发挥的分子基础。

研究发现，FOXA1的第221位丝氨酸（S221）在细胞有丝分裂期的动态磷酸化特征，第221位丝氨酸磷酸化在有丝分裂退出时消失，提示FOXA1的第221位丝氨酸受有丝分裂激酶活性调控。
同时，研究还揭示FOXA1的第221位丝氨酸是Aurora B激酶底物；第221位丝氨酸磷酸化精准调控DNA依赖性FOXA1相分离能力。
超高分辨率显微成像分析揭示了FOXA1蛋白磷酸化、DNA特异性结合、生物大分子凝聚体形成精准调控FOXA1转录的协同机制，为系统解析细胞更新质量控制提供了契机。

此外，FOXA1转录活性异常导致肿瘤（如前列腺癌）的发生与发展。中国人群的前列腺癌含有大量的FOXA1突变体。

总之，该研究为FOXA1突变体介导的前列腺癌演进的有效干预提供了潜在的靶向策略。


ASH1L

五

近期，在Advanced Science上发表了题为“ASH1L in Hepatoma Cells and Hepatic Stellate Cells Promotes Fibrosis-Associated Hepatocellular Carcinoma by Modulating Tumor-Associated Macrophages”的文章（Ref 5），发现ASH1L是一种H3K4甲基转移酶，在活化的肝星状细胞和肝癌细胞中水平较高。

为了确定ASH1L在体内的作用，研究人员在肝细胞系或肝星状细胞中建立了敲除ASH1L的转基因小鼠，并在二乙基亚硝胺/四氯化碳诱导的肝纤维化和肝细胞癌（HCC）模型中挑战这些小鼠。
在肝细胞和肝星状细胞中敲除ASH1L可减轻肝纤维化和HCC发展。多色流式细胞术、批量和单细胞转录组测序表明，ASH1L可创建免疫抑制微环境。

在机制方面，ASH1L介导的H3K4me3修饰增加了CCL2和CSF1的表达，从而募集和极化了M2样促肿瘤巨噬细胞。M2型巨噬细胞进一步促进肿瘤细胞增殖，抑制CD8+ T细胞活化。
AS-99是ASH1L的小分子抑制剂，具有类似的抗纤维化和肿瘤抑制作用。具有病理生理意义的间质型ASH1L和M2型标志物CD68表达水平升高与HCC不良预后相关。
总之，该研究揭示了ASH1L是一个潜在的治疗纤维化相关肝癌的小分子靶标。
【参考资料】

  1. 1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年10月22日.

  2. 2. BioArtMED、转化医学网、BioArt、生物探索、生物谷、武汉华美生物等公开网络资源.
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