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新型药物靶标集锦

文摘   2024-07-31 23:57   上海  


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本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、代谢、自身免疫、心血管等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。


新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举

ADAM17

近期，在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Targeting a disintegrin and metalloprotease (ADAM) 17-CD122 axis enhances CD8+ T cell effector differentiation and anti-tumor immunity”的文章（Ref 1），揭示了影响CD8+T细胞效应分化和抗肿瘤功能的全新翻译后调节关键靶标——解整合素金属蛋白酶17（ADAM17）。

该研究证实翻译后修饰是影响CD8+T细胞功能的重要机制，且蛋白组学质谱数据显示ADAM17的表达水平显著上调，而其已知的多种底物表达则相应下降。小鼠体内实验显示，敲除ADAM17不仅不影响小鼠T细胞的发育和功能，且这些CD8+T细胞的活化后凋亡显著减少，肿瘤生长明显受限，小鼠存活时间延长，也可观察到终末耗竭T细胞亚群的显著减少，而有利于抗癌免疫的耗竭前体T细胞（Tpex）和IFN-γ+TNF-α+多功能CD8+效应T细胞增多。此外，通过使用shRNA来抑制ADAM17信号，可显著增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别和清除，能有效地提升CAR-T细胞的杀伤效率。

总之，该研究揭示了ADAM17对CD8+T细胞功能的调控，将其敲除可显著改善CD8+T细胞效应分化和消灭肿瘤的能力，增强白介素-2/15（IL-2/15）对免疫系统的激活，并提升CAR-T免疫治疗对实体肿瘤的杀伤力。无论是传统的IL-2治疗在增敏之前所面临的挑战，还是CAR-T疗法等免疫治疗新技术的崛起，都显示出靶向ADAM17的潜在价值。

1

TRPML1


近期，在Science Translational Medicine上发表了题为“TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer”的文章（Ref 2），发现TRPML1介导铁死亡抵抗是AKT高度激活肿瘤的潜在治疗靶标。

研究发现溶酶体胞吐抑制肿瘤细胞铁死亡。在机制方面，AKT直接磷酸化TRPML1的Ser343位点后，能抑制TRPML1的K552泛素化和蛋白酶体降解，从而稳定TRPML1蛋白水平，增强TRPML1与ARL8B结合以触发溶酶体胞吐作用。溶酶体胞吐通过降低胞内Fe2+继而减少脂质过氧化产生，同时增强质膜修复，最终介导肿瘤细胞铁死亡耐受。证实了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐导致铁死亡耐受及其分子机制，这是肿瘤细胞铁死亡抵抗新模式。

进一步研究发现TRPML1-ARL8B介导的铁死亡抵抗是AKT驱动的肿瘤发生及肿瘤对放疗和免疫治疗耐受的重要因素。此外，通过分析TRPML1-ARL8B复合物形成的结构基础，合成了竞争性多肽。该多肽通过特异性结合TRPML1，破坏TRPML1与ARL8B的相互作用，从而阻断溶酶体胞吐促进铁死亡，抑制AKT驱动的肿瘤发生，增强AKT高度活化肿瘤对铁死亡诱导剂、放疗、免疫治疗等的敏感性，具有良好的应用前景。

总之，该研究揭示了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐通过抵抗铁死亡，促进AKT驱动的肿瘤发生和治疗耐受；靶向TRPML1通过抑制溶酶体胞吐促进铁死亡，是AKT驱动的肿瘤潜在治疗策略。
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2

DCAF7

多西他赛联合顺铂和5-氟尿嘧啶（TPF）已成为治疗晚期鼻咽癌（NPC）的标准方案，但仍有部分患者对此治疗形式反应不佳。

近期，在Advanced Science上发表了题为“DCAF7 Acts as A Scaffold to Recruit USP10 for G3BP1 Deubiquitylation and Facilitates Chemoresistance and Metastasis in Nasopharyngeal Carcinoma”的文章（Ref 3），发现DCAF7是一个化疗耐药基因，减弱了NPC患者对TPF治疗的反应。DCAF7在体外和体内均能增强NPC细胞的顺铂耐药性和转移能力。

在机制方面，DCAF7促进了USP10和G3BP1之间的相互作用，导致G3BP1上K48连接的K88位点泛素化被去除。此过程有助于通过泛素-蛋白酶体途径防止G3BP1被降解，并促进应激颗粒（SG）样结构的形成。敲低G3BP1成功逆转了SG样结构的形成和DCAF7的致癌效应。临床上，DCAF7高表达的NPC患者肿瘤转移率较高，生存率较低。总之，该研究揭示了DCAF7-USP10-G3BP1轴为NPC的治疗提供了潜在靶标和生物标志物。

3

LONP1


近期，在Science上发表了题为“Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction”的文章（Ref 4），发现青蒿素衍生物可通过抑制卵巢雄激素合成来控制高雄激素血症，缓解啮齿动物模型和人类患者的多囊卵巢综合征（PCOS）症状。

在机制方面，青蒿素促进P450家族成员CYP11A1蛋白的降解，从而阻止雄激素的过度生成。而青蒿素直接靶向LONP1（Lon peptidase 1），通过增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。过表达LONP1复制了青蒿素的降雄激素效果。这表明LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素血症和PCOS的发生中有关键作用。
此外，研究发现双氢青蒿素（Dihydroartemisinin）治疗可有效改善PCOS患者的高雄激素血症，降低抗缪勒氏管激素水平，改善多囊卵巢形态，并有助于月经恢复正常。总之，该研究表明靶向LONP1-CYP11A1相互作用可能为PCOS治疗开辟新途径。


4

【参考资料】

  1. 1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年7月16日.

  2. 2. 齐鲁医院、iNature、北京大学基础医学院、中山大学肿瘤防治中心订阅号、生物世界、转化医学网、生物谷、药明康德、上海交通大学公共卫生学院等公开网络资源.

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