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化疗耐药是胃癌（GC）治疗失败的主要原因，但奥沙利铂（OXA）耐药的机制尚不清楚。2024年10月11日，中山大学汪建成、Andy Peng Xiang、何裕隆共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Gastric Cancer Actively Remodels Mechanical Microenvironment to Promote Chemotherapy Resistance via MSCs-Mediated Mitochondrial Transfer”的研究论文。该研究证明细胞外机械信号在GC内OXA耐药中起着至关重要的作用。作者选取了OXA耐药的GC患者，通过单细胞测序分析肿瘤组织，发现GC细胞的线粒体含量以不依赖生物合成的方式增加。此外，作者发现GC细胞中增加的线粒体主要来自间充质基质细胞（MSCs），其可以修复线粒体功能并降低GC细胞中的线粒体自噬水平，从而导致OXA耐药。此外，作者研究了潜在的机制，发现线粒体的转移是由细胞外基质（ECM）的机械信号介导的。给予OXA后，GC细胞在肿瘤微环境（TEM）中主动分泌ECM，增加肿瘤组织基质硬度，促进线粒体通过微泡（MV）从MSCs转移到GC细胞。同时，抑制机械相关的RhoA/ROCK1通路可以减轻GC细胞的OXA耐药性。总之，这些结果表明基质硬度可以作为识别化疗耐药性的指标，靶向机械相关通路可以有效缓解OXA耐药性并提高治疗效果。胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球估计新增胃癌病例超过100万，死亡768793人。目前，胃癌的治疗以手术为主，但会结合化疗等多学科综合治疗模式。约50%的患者在手术后两年内出现复发或转移，5年生存率较低，严重威胁人类的生命健康。奥沙利铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，在肿瘤治疗中表现出良好的疗效，与顺铂相比，其肾毒性和耳毒性大大降低。但化疗耐药是胃癌治疗失败的主要原因，目前对奥沙利铂耐药机制的研究主要集中在肿瘤本身，一是肿瘤细胞的DNA修复机制。肿瘤细胞通过增强DNA修复机制，减轻OXA引起的DNA损伤，从而降低OXA的疗效；二是肿瘤内药物转运通道的改变，异常通道使肿瘤内OXA浓度降低，降低OXA的疗效；三是肿瘤细胞凋亡途径的改变，肿瘤细胞中可能出现细胞凋亡途径相关基因的突变或缺陷，导致细胞凋亡受阻，OXA的治疗效果降低。本文主要针对肿瘤微环境（TME），深入探讨微环境参与OXA耐药的机制，对胃癌的治疗和预后有非常重要的作用。OXA抗性的GC细胞中线粒体含量增加。（图源自Advanced Science ）近年来，TME在耐药中扮演着重要的角色。TME既包括细胞外基质等非细胞成分，也包括多种细胞成分，包括MSC、MSC衍生的成纤维细胞（又称癌相关成纤维细胞和内皮细胞）等。TME在耐药中的作用已成为研究热点，例如MSC产生的一些分泌蛋白，如IL-8、IL-1β、IL-6、IGF-1、IGF-2、TGF-β等与化疗耐药相关，而外泌体，如miR-98-5p，也参与了化疗耐药。但目前大部分研究主要集中在体内外细胞系实验，缺乏基于临床样本的机制分析。在本文中，作者首先使用单细胞测序分析了OXA耐药的胃癌样本，发现GC细胞的线粒体含量以生物合成不依赖的方式增加。体外和体内实验表明，GC细胞增加的线粒体主要来源于MSCs。进一步研究发现，线粒体的转移是由细胞外基质硬度介导的。OXA给药后，GC细胞通过增加ECM的积累主动重塑TME。在机械上，高基质硬度激活了MSCs的RhoA/ROCK1信号通路，促进更多的线粒体通过MVs转移到GC细胞中。同时，作者发现阻断机械相关的信号通路后，OXA的肿瘤杀伤作用得到恢复。这些数据表明机械信号在胃癌OXA耐药中起着重要作用。参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404994
