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肺癌脑转移（LCBM）由于对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗获得性耐药而面临重大的临床挑战。2024年10月17日，复旦大学毛颖、Hua Wei、迟喻丹共同通讯在Cancer Cell（IF=48.8）在线发表题为“Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade”的研究论文，该研究发现CTLA4阻断治疗肺癌脑转移中酪氨酸激酶抑制剂耐药。该研究对具有不同遗传背景和TKI治疗史的手术获得的LCBM样本进行了单细胞RNA测序分析。研究发现，TKI治疗可提高T细胞中免疫检查点CTLA4的表达，促进免疫抑制微环境。这种免疫调节是由肿瘤来源的HMGB1响应TKIs启动的。在具有TKI敏感或TKI耐药EGFR突变的LCBM同基因小鼠模型中，CTLA4阻断联合TKIs比TKI单一治疗或TKIs联合PD1阻断显示出更高的疗效。这些发现提供了对TKI耐药机制的见解，并强调了CTLA4阻断在有效克服LCBM中TKI耐药的潜力。肺癌是癌症相关死亡的主要原因，高达40-50%的肺癌在中枢神经系统（CNS）发生转移。中枢神经系统中以脑驻留和浸润性免疫细胞为特征的转移生态位，反驳了中枢神经系统历来被视为免疫特权器官的事实，主要决定了脑转移的命运。虽然组织学诊断和成像技术在了解肺癌脑转移（LCBM）中起着关键作用，对整个大脑不同细胞网络的分子景观进行公正的探索对于全面了解这种进化性疾病及其生物学功能至关重要。分子谱分析和靶向治疗的进步已经显示出对特定基因改变患者的疗效。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现彻底改变了LCBM的治疗。TKIs被设计用于靶向激活受体酪氨酸激酶（RTK）突变，如表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。最近第三代EGFR-TKIs的创新（特别是奥希替尼）允许穿透血脑屏障，并显示出压倒性的功效。因此，奥希替尼被批准为EGFR突变LCBM患者的标准一线治疗药物。尽管取得了这些进展，TKI耐药性的出现仍然是一个重大挑战，导致疾病在开始治疗一年内进展。事实上，免疫检查点阻断（ICB）通过招募外部免疫效应器来重新配置免疫抑制环境，并已被证明在临床上对各种癌症有效。最近的研究显示MEK抑制联合免疫检查点阻断在高级别胶质瘤中的协同作用潜力。发现靶向EGFR突变可改善原发性肺癌患者对程序性死亡-1 （PD1）阻断的反应性。然而，ICB在LCBM背景下的疗效，特别是在含有EGFR突变的病例中，仍然受到限制。目前免疫治疗在LCBM中的局限性强调了对TKIs诱导的微环境重编程有更深入了解的必要性。在这项研究中，作者通过单细胞转录组分析和多重免疫组织化学验证，对LCBM进行了跨越多种遗传背景和TKI治疗方案的无偏倚探索。研究结果强调CTLA4是消除TKI耐药的有希望的可操作靶点。利用包含TKI致敏和TKI耐药EGFR突变的LCBM小鼠模型，证明了顺序抑制突变EGFR和CTLA4比TKI单一治疗或与PD1阻断抗体联合治疗更有效。总之，该研究证实了CTLA4阻断在EGFR突变肺癌脑转移中与TKI具有协同作用，为对抗TKI耐药性提供了一种新的治疗途径。
参考信息：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00360-X
