Sci Immunol丨中山大学廖雯婷等揭示了KRAS突变损害结直肠癌中IFN反应的分子机制

学术 2024-10-09 17:54 上海

编者按

干扰素(IFN)应答对于免疫检查点抑制(ICI)治疗的有效性至关重要。之前的研究表明KRAS (Kirsten大鼠肉瘤病毒)突变会损害结直肠癌(CRC)中IFN的反应，但机制尚不清楚。

2024年10月4日，中山大学廖雯婷、Huang Huilin 、宋立兵共同通讯在Science Immunology（IF=17.6）在线发表题为“Oncogenic KRAS drives immunosuppression of colorectal cancer by impairing DDX60-mediated dsRNA accumulation and viral mimicry”的研究论文，该研究发现致癌KRAS通过损害DDX60介导的dsRNA积累和病毒模拟来驱动结直肠癌的免疫抑制。

研究人员证明KRAS通过下调DExD/H-box解旋酶6 (DDX60)加速双链RNA (dsRNA)降解，损害dsRNA传感和IFN响应。DDX60被鉴定为KRAS靶标，可以与dsRNA结合，防止RNA诱导的沉默复合体(RISC)介导的降解。过表达DDX60诱导dsRNA积累，重新激活IFN信号，并增加结直肠癌对ICI治疗的敏感性。从机制上讲，KRAS通过AKT(也称为蛋白激酶B) - GSK3β(糖原合成酶激酶3β)通路抑制STAT3磷酸化，从而抑制STAT3驱动的DDX60转录。该研究结果揭示了KRAS在dsRNA稳态中的作用，提示了将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤以及克服KRAS突变CRC中ICI耐药性的潜在策略。

免疫检查点抑制剂(ICI)已显示出延长微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌(CRC)患者生存期的希望。然而，大多数转移性结直肠癌患者，微卫星稳定(MSS)或高水平错配修复(pMMR)肿瘤(高达95%)，对ICI治疗的反应有限。此外，超过一半的MSI-H/dMMR CRC患者最终对ICI产生耐药性。因此，有必要进一步研究以揭示CRC中ICI耐药的机制。干扰素(IFN)反应的丧失是ICI治疗失败的主要原因。这种反应的失活在大多数CRC患者中普遍存在。

最近的研究结果表明，基于核酸的抗病毒先天免疫，通过涉及内源性双链RNA (dsRNAs)及其传感器的“病毒模仿”机制，触发IFN信号传导和抗肿瘤免疫。细胞质模式识别受体(PRRs)—包括Toll样受体、RIG-I样受体(RLR)、NOD样受体(NLRs)、c型凝集素受体、受体样激酶和受体样蛋白—对于识别病原体相关的分子模式至关重要。RLR，特别是视黄酸诱导基因I (RIG-I)和黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5)，是dsRNA的重要传感器。在识别dsRNA后，RLRs启动强有力的IFN反应，导致CD8⁺ T细胞的细胞凋亡和细胞毒性功能的激活。增加癌细胞中dsRNA的遗传和药理学方法已被证明可以增强抗肿瘤T细胞浸润和ICI治疗效果。因此，维持稳定的胞质dsRNA量可能构成癌症特异性治疗靶点，能够激活IFN反应并增强肿瘤细胞的免疫原性。

KRAS/DDX60轴在dsRNA触发的CRC病毒模仿中的作用（图源自Science Immunology）

致癌KRAS突变是CRC免疫逃逸的关键因素。之前的工作使用小鼠CRC模型(iKAP)，该模型通过多西环素(Dox)诱导，具有可诱导的Kras^G12D和Apc和Trp53的条件零等位基因，证明KRAS通过抑制IFN反应诱导免疫抑制程序并对CRC的ICI治疗产生耐药性。然而，致癌KRAS在结直肠癌细胞中损害IFN应答的机制尚不完全清楚。

在该研究中，作者阐明了KRAS在调节细胞dsRNA数量中的关键作用。致癌KRAS促进细胞dsRNA的降解，这反过来阻碍了RLR介导的抗病毒信号传导和随后的IFN反应。研究表明KRAS通过降低DDX60的表达来破坏dsRNA稳态和病毒模仿。KRAS通过AKT-GSK3β信号通路抑制STAT3磷酸化，从而抑制p-STAT3介导的DDX60转录。靶向KRAS-DDX60病毒模拟轴提供了一种潜在的方法来增强KRAS驱动的癌症的抗肿瘤免疫和提高对ICIs的敏感性。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ado8758#tab-contributors

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIxNjM4NzkwMA==&mid=2247561642&idx=3&sn=4ecbbe429c935e07f0ec9cd0d9ddaed7

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