2024年7月，宁光院士和王卫庆教授团队在《Cell Host & Microbe》【IF20.6，Q1】杂志在线发表题名为“Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption.”——肥胖富集肠道微生物降解肌醇并促进脂质吸收的研究论文。
瑞金医院内分泌代谢病科宁光院士、王卫庆教授、王计秋研究员、刘瑞欣研究员为论文的共同通讯作者；瑞金医院内分泌代谢病科吴超博士研究生、华大生命科学研究院杨芳明博士、钟焕姿副研究员、瑞金医院内分泌代谢病科洪洁主任医师、林惠彬博士研究生为论文的共同第一作者。
doi：10.1016/j.chom.2024.06.012.
肠道菌群与宿主互作参与能量平衡调节，菌群失衡是肥胖发生的新病因。既往研究多聚焦于有益菌的减少，发现包括阿克曼氏菌Akkermansia muciniphila、多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicron 等系列改善宿主代谢的新一代益生菌。然而，针对肥胖富集菌的研究仍十分缺乏。此外，遗传也是肥胖发生的重要因素，菌群和遗传对肥胖发生是否存在相互作用亦是领域关注的焦点问题。
研究团队对631例肥胖人群以及374例正常对照人群粪便样本进行宏基因组测序分析，发现巨单胞菌属Megamonas在肥胖人群中显著富集，并且其属内三个物种也均与BMI、体重、腰围呈显著正相关，且该结果在以色列人群队列中得到了验证，从而建立巨单胞菌与肥胖表型的显著关联。
遗传和肠道菌群是肥胖发生的两大关键因素。研究团队对其中814例个体进行了全基因组测序，发现在低肥胖遗传风险的人群中，肠道微生物紊乱程度更大，对肥胖发生的影响也更大，并且巨单胞菌对肥胖的影响呈现出与宿主遗传叠加的效应。
随后研究团队利用无特殊致病菌（SPF）小鼠、无菌（Germ free）小鼠模型发现，Megamonas rupellensis这一巨单胞菌代表菌种对正常饮食喂养小鼠体重无显著影响，但显著促进了高脂饮食喂养小鼠的体重增长及脂肪堆积，并证实了M. rupellensis通过促进肠道脂肪酸转运和脂质吸收导致肥胖。
机制上，研究团队深入分析了人群宏基因组数据的微生物代谢通路，发现肌醇降解通路PWY-7237显著改变并且81.3%的丰度是由巨单胞菌所贡献。此外，小肠类器官模型验证了肌醇可抑制脂肪酸转运，并且异源表达肌醇降解酶iolG的工程大肠杆菌也可以显著促进小鼠的肠道脂质吸收，从而论证了肠道微生物肌醇降解途径促进肠道脂质吸收与肥胖。
该研究首次从大规模中国肥胖人群队列中筛选潜在致胖菌-巨单胞菌，提出宿主遗传与肠道微生物对肥胖发生的影响存在叠加效应；并证明巨单胞菌降解肌醇、增强脂肪酸转运、促进脂质吸收导致肥胖的机制，为肥胖的诊疗提供了全新的靶标菌。
Abstract
Numerous studies have reported critical roles for the gut microbiota in obesity. However, the specific microbes that causally contribute to obesity and the underlying mechanisms remain undetermined. Here, we conducted shotgun metagenomic sequencing in a Chinese cohort of 631 obese subjects and 374 normal weight controls and identified a Megamonas-dominated, enterotype-like cluster enriched in obese subjects. Among this cohort, the presence of Megamonas and polygenic risk exhibited an additive impact on obesity. Megamonas rupellensis possessed genes for myo-inositol degradation, as demonstrated in vitro and in vivo, and the addition of myo-inositol effectively inhibited fatty acid absorption in intestinal organoids. Further more, mice colonized with M. rupellensis or E. coli heterologously expressing the myo-inositol-degrading iolG gene exhibited enhanced intestinal lipid absorption, thereby leading to obesity. Altogether, our findings uncover roles for M. rupellensis as a myo-inositol degrader that enhances lipid absorption and obesity, suggesting potential strategies for future obesity management.
中文摘要
大量研究表明肠道微生物在肥胖症中起重要作用，然而导致肥胖的微生物及其致胖机制仍未确定。在此，我们对一个由631 名肥胖患者及 374 名正常体重对照组成的中国人群队列进行了宏基因组测序，发现一个以巨单胞菌Megamonas为核心的肠型样类群在肥胖患者中富集。在该队列中，Megamonas和多基因风险对肥胖有叠加作用。体外和体内实验均证明，Megamonas rupellensis具有肌醇降解基因，并且肌醇可以有效抑制小肠类器官对脂肪酸的吸收。此外，定植M. rupellensis或异源表达肌醇降解基因iolG的大肠杆菌都表现出更强的肠道脂质吸收从而导致肥胖。总之，我们的研究结果揭示了M. rupellensis作为肌醇降解肠道菌并促进脂质吸收和肥胖的作用，为未来肥胖干预提供了潜在策略。
作者
介绍
宁光 中国工程院院士，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院院长，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；研究方向：内分泌代谢病的临床与基础研究。
王卫庆 主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科科主任，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科；研究方向：代谢性疾病的临床与基础研究。
王计秋 研究员，博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；研究方向：肥胖症的发病机制与临床干预研究。
刘瑞欣 研究员，博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市内分泌代谢病研究所；研究方向：肠道菌群与肥胖、代谢性疾病研究。
洪洁 主任医师，教授，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；研究方向：中国青少年肥胖队列与临床干预研究。
吴超 博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；研究方向：肠道菌群与代谢性疾病研究。
林惠彬 博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；研究方向：肠道菌群与代谢性疾病研究。
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