点评 | 鲁白（清华大学）、翁建平（安徽医科大学）过去四十年，油脂类高热量食物摄入大幅增加，与之相应，肥胖患病率逐年攀升。预计到2030年，国内每十个人中有6~7人面临超重或肥胖困扰。减少油脂吸收，可以减少肥胖发生。小肠是油脂吸收的主要部位。生理学教科书普遍认为，肠道油脂的吸收主要受肠道吸收表面积、膜两侧浓度差等因素的影响，是器官自主的过程，目前尚未有确凿证据表明肠道油脂吸收受到中枢神经系统的调控。2024年9月11日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队在Nature杂志发表了文章A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption，研究发现：肠道油脂吸收受到大脑的直接调控；当这条“脑肠轴”通道受到抑制时，小肠上皮细胞的微绒毛变短，导致吸收表面积缩小，随之油脂吸收减少、未被吸收的油脂从粪便中排出增加。此外，他们还筛选到重要单体葛根素（源于中药葛根）可抑制此“脑肠轴”的一群特定神经元，实现排油减肥；杂志同期配发“nature briefing”简报予以述评。在脊椎动物中，脑干部位的迷走神经运动背核（DMV) 支配胸腔与腹腔器官的副交感神经运动，比如呼吸、心跳、肠蠕动等。那么，“迷走神经除了控制肠蠕动、感觉、腺体分泌外，是否还直接调节营养物质的吸收？”这是一个很有意思的问题。由于DMV核团位于脑干部位，是连接大脑与肠道的枢纽，研究人员推测可能是回答这个问题的突破口。在脑干，Phox2b基因特异性表达于迷走神经复合体的DMV和孤束核（NTS）。借助Phox2b-cre小鼠和药物遗传系统，研究人员首先抑制Phox2bDMV神经元活性，发现高脂肥胖小鼠的血脂与体重明显下降，原因在于肠道油脂吸收能力下降、粪便油脂排泄增加。为了排除Phox2bNTS神经元潜在的干扰可能，研究人员继而使用DMV高表达的Chat-cre小鼠验证了上述发现。从而首次发现了“大脑中枢对肠道油脂吸收的调控”这一重要的生理学现象。高脂饮食诱发肥胖，增加油脂排出可以减肥。为探索上述生理学发现的转化前景，研究人员进行了一系列化合物的筛选，最终鉴定中药单体葛根素可显著降低Phox2bDMV神经元的电生理动作电位频率，抑制神经元的电活动。由于葛根素可穿过血脑屏障，于是研究人员通过腹腔注射葛根素，发现其可以排油减肥。为明确葛根素在中枢发挥此效应，研究人员继而使用脑室注射的方法进行了验证。因此，中枢是葛根素作用的作用部位。虽然临床上使用葛根素注射液治疗心血管疾病，但对其作用靶点与机制并不清楚。这项研究在寻找葛根素的分子靶点过程中经历了长时间的摸索，直到获得生物素标记的葛根素探针。“点击化学（光交联反应）”是一种小分子配体在光照作用下与生物大分子生成共价键的化学反应。利用这个方法，将探针与脑干标本孵育，借助蛋白质质谱，获得了500多个候选的结合蛋白；结合葛根素的电生理特征（可瞬间抑制DMV神经元电活动）和Allen Brain Atlas数据库中的表达谱特征，最终发现葛根素在体内外均可与GABRA1蛋白结合，并被冷探针（未标记生物素的葛根素）所竞争。重要的是，与葛根素结合的GABRA1蛋白较为特异地表达在DMV核团的Phox2b神经元。GABRA1蛋白在DMV核团富集表达，是γ-氨基丁酸（GABA）A型受体（GABAAR）的α1亚基。GABAAR属于离子型受体，且是一类配体门控型离子通道；GABA激活受体后通道打开，氯离子内流，细胞膜超级化，从而使神经元沉默。借助α1β3γ2五聚体过表达的体系，研究人员发现葛根素本身并不能诱发细胞膜电活动的改变，但当内源性配体存在的前提下，葛根素可增强氯离子内流，提示葛根素可能发挥GABAAR受体正向变构剂的作用。为此，瑞金医院内分泌团队与国内外结构生物学团队合作，获得葛根素与GABAAR受体互作复合物的2.4 Å超高分辨率的结构图像，解析了葛根素与GABAAR结合的关键位点，精确观察到葛根素对受体通道通道孔径的效应，结合电生理结果共同揭示葛根素抑制DMV神经元的机制。为进一步确认GABAAR（含α1亚基）介导了葛根素的排油减肥功能，研究人员构建了迷走神经特异性敲除α1亚基（Phox2b-cre;Gabra1f/f）的动物模型，发现敲除小鼠在高脂情况下体重明显增加，且对葛根素无反应（排油减肥功效消失），从而充分论证了葛根素通过GABAAR受体发挥排油减肥作用。由于迷走神经对多个外周组织器官发挥调控作用，上述结果尚不能明确“DMV到空肠的迷走传出神经分支”是直接发挥调控作用，还是间接导致了空肠油脂吸收的减少。为此，研究团队在空肠局部注射WGA-cre病毒，利用其可逆行的特性，沿“DMV向空肠投射的迷走神经分支”逆行至DMV核团，同时在DMV定位注射化学遗传病毒，发现仅操控投射空肠的DMV神经元，即可实现对小肠油脂吸收的抑制，从而明确了DMV对小肠油脂吸收的“脑肠轴”直接通道。在肠道组织中，小肠上皮细胞向内隆起形成环状皱襞、绒毛结构，上皮细胞的腔侧膜则进一步形成直径~0.1 μm、长度0.5~2.0 μm的超微结构—微绒毛（microvilli）；三者将小肠的吸收表面积延展百余倍，以增加营养物质与小肠上皮充分接触、促进吸收。研究团队通过大量的形态学分析，发现在DMV抑制或葛根素干预后，空肠微绒毛长度会明显缩短，是导致小肠油脂吸收能力降低的主要原因。图1. 脑干部位的迷走神经运动背核（DMV）可以长程支配空肠微绒毛（microvilli）的长度；当通过中药单体葛根素（Pue）或化学遗传（hM4D(Gi)）抑制DMV神经元后，小肠绒毛长度变短，油脂吸收能力减少，实现减肥效果。
综上，该工作跨越神经、消化、代谢等领域，涵盖药物遗传、神经电生理、光交联反应、冷冻电镜及模式动物等多种前沿技术，发现了一个以往未知的“中枢调控肠道营养吸收”的生理现象，开辟一个新领域；鉴定出关键靶点及干预药物，为减肥药物开发提出新思路。亚利桑那大学Frank Duca 评论到“The authors demonstrate an extremely novel brain–gut signal that regulates fat absorption in the intestine, opening up many new research avenues”。据悉，该工作得到多个国内外多个科研团队的合作支持，张春雷博士、戎伟芳教授、南发俊研究员、张兵副研究员、杨秀娜副研究员、饶子和院士、宁光院士等作者做出重要贡献。马欣然研究员、沈伟研究员、胡霁教授、占成教授、束刚教授、徐宁龙研究员、R. Piskorowski教授、曾艺研究员等先后为该工作提供建议或实验材料，Chi-Chung Hui（许志忠）教授为论文修订提供重要建议。上海交通大学医学院附属瑞金医院吕茜茜、薛文志、刘瑞欣、马勤耘，英国剑桥MRC V. Kasaragod，以及上海科技大学孙珊为该研究的共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋为论文的共同通讯作者。众所周知，哺乳动物通过下丘脑将体温调定在37度左右。那么，体重调定点是否存在？如果存在，在哪里？又如何调控体重？最近，这些重要的科学问题得到了一定的回答。既往关于这个问题的探索绝多数研究都聚焦在下丘脑的若干核团，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队9月11日在Nature发表的“脑肠轴控制体重”的成果引发了新的思考，脑干的迷走神经复合体（DMV、NTS、以及AP）可能是另外一个体重控制的关键中枢脑区。下丘脑弓状核区域靠近第三脑室，血脑屏障较为疏松，能快速感应外周的能量信号（如激素或代谢物等），而DMV核团则是中枢联系肠道的最后一道门户；二者在食欲调控中展现出“一头一尾”的解剖定位关系。DMV神经元在体重调控中的作用在此项研究中得到充分的论证。这项研究令人印象深刻的一点是，对DMV核团投射向小肠的迷走传出分支完成了精准调控，证实迷走传出神经通过调控小肠微绒毛伸缩，影响小肠的油脂吸收，从而调节体重。研究还发现抑制性GABAAR受体的α1亚基在DMV核团高度富集。众所周知，GABAAR作为焦虑、癫痫、抑郁、失眠、精神分裂、及帕金森等神经系统疾病治疗的靶点，其相关药物研发受到广泛关注，现在我们进一步认识到这个受体还具有减重的开发潜能（新靶点），这对于目前备受关注的减肥药物研发市场的影响是巨大的。GABAAR作为中枢神经系统内一个最重要的神经递质GABA的受体，葛根素能够特异性地与含有α1亚基的GABAAR受体（五聚体）结合，那么在DMV核团部位此受体的其它亚基组成是什么？此类受体未来可否成为全新的减肥药物靶点？葛根素作为此类受体的变构调节剂，可否通过药物改造增强其减肥效应，参考将青蒿素改造为双氢青蒿素的成功案例？这些问题依需进一步探索。同样，这项研究还让我们认识到，体内存在一种“DMV—迷走神经张力”：当张力增强时，微绒毛变长，而当张力变弱时，微绒毛缩短；中枢通过这种类似“橡皮筋”的张力调控肠道油脂吸收的效率。那么，不同个体间是否存在这种“张力”强弱的差异，又受什么因素决定？延伸开来，是否存在GABA合成或降解代谢酶突变、或GABAAR基因突变的个体，也是肥胖发生的新病因？如果说LEP-MC4R-BDNF突变主要导致了体重调定点“头部”信号异常，那么GABAAR相关基因突变则可能导致“尾部”信号的异常，二者共同调节体重。高脂食物往往带来进餐的快感，这一过程主要是通过“肠脑轴”自下而上的信号传入中枢神经系统；而在进食高脂食物后，我们肠道微绒毛会发生代偿性伸长，这是一个“脑肠轴”自上而下的信号传出系统。问题是，我们的大脑是如何整合这些环路，值得深入探究。迷走神经末梢投射到肠壁后，可直接作用于肠细胞，也可以通过与肠道神经系统（ENS）互作，发挥作用。此项工作还提示，未来可以对ENS在“脑肠轴”通路中的作用展开研究。并且，肠道上皮细胞是如何感应这些中枢信号，继而调控微绒毛长度的？也是未来值得思考的问题。由此可见，这项工作为未来减肥药物研发、“脑肠轴”生理学研究开辟了全新的方向，具有原创性和引领性，期待未来会改变肥胖的诊疗模式。2024年是体重管理年，超重和肥胖已经成为“健康中国2030”行动解决的重要目标之一。然而，肥胖发病机制、个体化诊断与治疗都面临一系列挑战。
肥胖基础研究的新发现往往能为疾病的诊疗带来新的突破，比如GLP-1R激动剂。可喜的是，过去十年，国内肥胖领域的基础研究取得长足进步，在高影响力学术期刊上陆续发表了多项重要的原创性成果。9月11日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）在线发表重要的研究成果，发现“脑肠轴”直接调控小肠的油脂吸收，并鉴定了重要干预靶点及潜在的靶向小分子减肥药物，为肥胖的发病机理研究与药物治疗提供了新的研究思路。
这项工作对于理解肥胖发生的分子机制具有很好的启发性：首先，高脂饮食可引起肥胖，但在此情况下，负责脂质吸收的肠道器官结构和生理功能是否以及如何改变？其次，中枢神经系统如何适应性地调整对外周代谢的支配等？这项工作还与个体化诊疗相关：临床上存在对高脂饮食易胖体质（如所谓“喝水就胖（食物利用率高）”）、抵抗体质（如所谓“干吃不胖（食物利用率低）”）的个体，是否也可归因于该“脑肠轴”途径激活状态的强弱差异？如果是，如何针对不同病因的个体开展肥胖的精准诊疗。
这项工作的另一个重要意义在于开辟了未来减肥的新方向。目前，临床上减肥最“成功”的方案是减重手术，通过切除大部分胃体或者通过胃旁路手术减少胃肠营养吸收的容积，是一种物理性缩小吸收表面积的方案，效果明显且反弹率低。此项工作表明，通过调节“脑肠轴”途径，可以显著下调微绒毛长度（即减少空肠吸收表面积），加速脂质清除，是一种可逆的、生理范围的调控，针对该途径的靶向药物治疗有望为减重提供一个新的研究思路。
传统中医药是个资源宝库。葛根作为药食同源的传统中药代表，在临床上已经有千余年的使用历史。葛根及其制剂对于心血管和代谢性疾病有着良好的疗效和安全性，但是其作用方式尚不清楚。这项工作使用前沿技术发现了葛根主要活性成分葛根素的分子靶点并阐明了其全新的作用机制，未来该成果的临床推广与应用有望为代谢性疾病患者带来福音；并且，对探索其他中药活性成分的药理作用具有示范标杆效应。未来，靶向DMV核团神经元以及GABAAR和微绒毛调控关键基因等，有望开发新型的减重药物。
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