A synergistic core for human brain evolution and cognition
人类大脑进化和认知的协同核心
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7614771/
摘要
人类复杂的神经信息处理组织是如何实现人类精细的认知能力的？在这里，我们将大脑区域之间的功能互动分解为协同和冗余组成部分，揭示了它们各自独特的信息处理角色。结合功能和结构神经影像学以及元分析结果，我们展示了冗余互动主要与结构耦合的模块化感觉运动处理有关。相反，协同互动支持跨高阶脑网络的整合过程和复杂认知。
人类大脑比非人类灵长类动物更多地利用协同信息，高协同性的联合皮质显示出最大程度的进化性皮质扩张。正电子发射断层扫描的突触密度映射以及一致的分子和代谢证据表明，协同互动得到了受体多样性以及支持突触功能的人类加速基因的支持。这种信息解析方法提供了分析工具，以解开信息整合与耦合，实现更丰富、更准确的功能连接解释，并阐明了人类神经认知架构如何在稳健性和整合之间进行权衡。
引言
在理论和认知神经科学中，将人脑视为分布式信息处理系统已成为理解认知神经基础的强大框架。然而，信息并非都是一样的：相反，可以区分出几种根本不同的信息类型，每种都提供特定的优势。因此，为了正确理解任何信息处理架构——包括人脑——有必要说明正在处理的是哪种信息。
以人类获取关于世界的两种主要信息来源为例：眼睛。每只眼睛都提供了一些关于视野周边的信息，这是另一只眼睛看不见的。这是每只眼睛的“独特信息”。相反，当我们闭上任意一只眼睛时仍然拥有的信息被称为“冗余”（或“共享”）信息——因为它是由多个来源同等提供的（例如，关于颜色的信息在两只眼睛之间大部分是冗余的）。冗余为系统提供了鲁棒性：即使闭上一只眼睛，我们仍然可以看到，因为相同的信息大部分可以从另一只眼睛获得。然而，闭上一只眼睛也剥夺了我们关于深度的立体信息。这些信息不是来自任何一只眼睛单独：需要两只眼睛协同工作，以便通过立体视觉感知第三维度。这被称为两个来源之间的“协同”（或“互补”）信息：通过组合和整合它们获得的额外优势，反映了它们互补的性质。
因此，除了它们自己的独特信息外，不同的来源还可以提供冗余信息（从任一来源同等可获得）或协同信息（只有通过组合两个来源才能获得）。这是一个基本的区别，因为一个系统仅仅拥有同一信息的几个副本是无法执行认知上有用的计算的：计算和认知要求信息最终应该被组合。
至关重要的是，协同和冗余是适用于任何特定内容编码的基本概念，无论是关于一个苹果还是一个捕食者：它们是根本不同类型的信息编码。因此，每个信息处理系统，包括人脑，都需要在这些不同种类的信息及其各自提供的具体优势之间取得平衡：分别是鲁棒性和整合。因此，理解人脑如何在这些不同类型的信息之间进行权衡，可以为其信息处理架构提供基本见解。
然而，协同和冗余信息不能被传统措施中的“功能连接性”（FC）充分捕捉，这些措施简单地量化了区域活动的相似性；也不能被专注于捕捉一个区域到另一个区域信息传递方向的方法捕捉。因此，目前尚不清楚人脑在处理上不同程度地依赖协同与冗余信息，以及这些不同类型的信息的参与在不同的宏观尺度神经系统和认知领域中的变化程度。
在这里，我们通过提供一个“信息解析”框架来分解大脑BOLD信号内固有的信息流，以量化基于最近开发的集成信息分解的协同和冗余互动，来解答神经科学中的这些基本问题。这种方法将大脑视为一个动态系统，其时间演变受到其组成部件（大脑区域）当前状态及其互动的影响。这意味着大脑的当前状态内在地携带了关于自己未来的信息——我们可以将这些信息分解为协同和冗余贡献。具体来说，我们将冗余量化为从每个部分（大脑区域）的当前状态同等可获得的关于系统未来的信息。相比之下，协同作用被量化为从区域间互动中产生的额外信息。至关重要的是，这个数学定义表明，协同提供了一个严格的量化，即大脑区域如何随着时间相互影响彼此的活动：即，那些区域之间的信息整合。
因此，我们这种针对大脑功能互动的信息解析方法有助于缩小神经科学中一个基本感兴趣概念——信息整合——与神经科学家在宏观尺度上量化它的实际能力之间的差距。尽管传统的功能连接性（FC）因其概念简单而具有吸引力，但它本质上反映的是区域时间波动之间的相似性，因此它更远离理论感兴趣的现象：信息的整合。将我们的方法与动态功能连接性分析进行比较是有帮助的。动态功能连接性超越了传统的“静态”FC，通过证明静态FC实际上包含不同的时间解析模式，对认知有着不同的作用。
类似地，集成信息分解提供了超越传统FC的见解，因为它揭示了从传统FC中无法辨别的独特信息解析连接模式。更具体地说，协同作用对应于只有当不同区域的活动一起考虑时才会变得可用的信息（反映了整合的价值），而冗余则对应于可以从多个大脑区域获得的信息（提供鲁棒性）。
成果
信息分解
不同的神经解剖特征可产生协同效应和冗余效应
在这里，我们将集成信息分解应用于来自100名人类连接组计划受试者的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据，使我们能够量化多少关于大脑未来轨迹的信息由不同的大脑区域以冗余方式携带，以及多少信息是由区域间的协同作用携带的。区分每对232个皮层和亚皮层脑区域的BOLD时间序列之间的协同和冗余互动，我们揭示了协同和冗余在人脑中按照不同的模式分布（图1a，b）。特别是，我们展示了脑区域对之间冗余的组织与传统的功能连接性（皮尔逊相关）相比，与协同的相似性显著更高：时间过程更相关的区域对更有可能提供冗余信息，而不太可能提供协同信息（图1c和扩展数据图1）。请注意，在理论层面上，协同和冗余不必是反相关的，可以构建模型，例如两者都增加，或者一个变化而另一个保持不变。
我们分别对每个脑区域根据其与其他脑区域的协同和冗余互动进行了排名；这些排名之间的差异（协同减去冗余）决定了给定区域对于协同与冗余处理的相对重要性，从而定义了脑区域间的冗余至协同梯度（图1d）。我们的信息解析分析结果揭示了冗余互动在脑的运动感觉和显著性子网络中特别突出，以及大多数视觉区域（图2a），对应于冯·经济诺的细胞建筑分类中的初级感觉、初级运动和岛盖皮层（图2b）。相比之下，对于协同具有更高相对重要性的区域主要位于高阶联合皮层，并且与默认模式（DMN）、额顶执行控制（FPN）和“边缘”（眶额皮层和颞极）子网络有关（图2a，b）。
不同的子网络隶属和细胞建筑学特征进一步表明，冗余和协同互动可能涉及完全不同的认知领域。为了实证验证这一假设，我们使用NeuroSynth进行了基于术语的元分析，NeuroSynth广泛用于以认知相关性为宏观尺度的大脑模式特征化。NeuroSynth通过对数千项已发表的fMRI研究进行综合，实现了广泛认知领域与神经模式之间的自动化概率映射。我们使用了之前研究中使用的24个主题术语，这些术语从较低的感觉运动功能（例如，眼球运动、运动、视觉和听觉感知）到更高的认知功能（例如，注意力、工作记忆、社会和数字认知）。然后，以区域排名差异形式确定的冗余至协同梯度与这24个术语相关联。
支持从神经解剖学推断到认知的观点，我们的结果显示，从冗余到协同的区域梯度对应于从较低的感觉运动功能到更高的认知功能的梯度，这些较高的认知功能需要复杂信息的整合。具体而言，高冗余区域与听觉、视觉、多感官处理和运动的关联较强。相比之下，高协同区域则与社会认知、记忆和认知控制的关联最为显著（见图1e）。
协同与冗余的图论特征
从理论上讲，感觉运动和高级认知功能对认知架构提出了不同且相反的要求：感觉处理从网络的模块化分割中受益，而信息整合则需要高度互联的网络组织。因此，可以将大脑区域间所有的协同（或冗余）互动视为一个全脑网络，其中每个节点代表一个区域，每条边代表两个区域之间的协同（或冗余）信息。这使得我们能够结合信息解析分析的优势与图论的强大数学工具，从而获得有关人脑中协同与冗余互动网络组织的洞见。
结合集成信息分解与随后对结果中协同和冗余全脑网络的图论分析，揭示了人脑如何解决专门化处理与全局整合之间的张力。整体来看，协同互动的全脑网络比冗余互动的全脑网络具有更高的互联性和全局效率，这得益于协同连接的强度（见图3a）。相比之下，冗余互动划定了一个高度模块化的网络，而在全脑的协同互动网络中几乎不存在这种结构（见图3b）。因此，从图论的角度来看，协同和冗余互动的全脑网络展现出不同的图论特性，分别偏向于全球处理和分隔处理，这与它们支持的认知功能需求一致。
补充这种图论分析，我们发现冗余互动通常在静息态子网络内部较强，而在子网络之间较弱（见图3c），而协同互动则相反，子网络之间的协同互动较强，特别是在DMN/FPN与其他子网络之间（见图3e）。这些结果表明，大脑区域可以依赖冗余信息在自身的分隔子网络内部进行交互，同时通过协同互动支持子网络之间的整合处理。
协同与冗余的结构支持
由于大脑区域之间仅有部分直接通过白质纤维连接，我们推测一个有机体的生存越依赖于区域A和区域B之间的互动，我们越可能期望A和B直接物理连接，而不是依赖中间的多突触连接。因此，直接的解剖学连接可能揭示了大脑对稳健通信需求最强烈的地方。
因此，如果冗余的相互依赖性为系统提供了稳健性（因为它们对应于不依赖于任何单一大脑区域的信息），那么它们应该与基础的直接结构连接共存。我们的结果支持了这一假设：在受试者之间，白质纤维束的数量（使用扩散加权成像量化）与区域之间的冗余互动显著相关，而不是协同互动（见图4a）。
在确认了协同和冗余与解剖连接的基础网络的关联有所不同后，我们试图更细致地了解它们与结构连接的关系。因此，我们比较了存在（“直接”）或不存在（“间接”）直接解剖连接的区域之间的冗余（或协同）值，直接连接由扩散成像中的白质束表示。正如我们之前的分析所预期，我们发现冗余在存在直接解剖连接的情况下较强（见图4b）。相反，我们发现协同在没有直接物理连接的区域之间较强（见图4c）。这些结果与最近的证据一致，指出共享直接解剖连接的区域在动态特征上更相似，这验证了我们对它们之间较高冗余性的期望。相对而言，间接（多突触）连接提供了更多机会，将不同的信息流在从区域A到区域B的过程中整合，并受到多样的调节因素的影响——这应对应于更高的协同机会。
更广泛地讲，除了两区域之间是否存在直接连接，我们推测如果两个大脑区域接收到来自大脑其他部分的多样化输入，它们之间的协同机会会更大。另一方面，相似的输入应有利于冗余信息的存在。为了验证这些假设，我们利用了一种新近开发的多尺度连通距离测量方法，该方法结合了扩散成像与测地距离（空间接近度）和微观结构相似性。这种连通距离的测量量化了区域结构连接的不同，考虑了远程白质通路和短程皮层内连接。
我们的假设得到了证实，通过比较协同和冗余的矩阵与皮层间连通距离的结果显示，两个区域之间的结构连接特征越不同，它们持有相同信息的程度就越低，但它们之间的协同潜力却越大（见图4d）。
总体而言，冗余互动描绘了人脑中的一种模块化结构功能基础，确保了稳健的感觉运动输入输出通道，而协同互动则有助于通过在不同子网络之间的全球高效连接促进高级认知，受益于多样的结构连接模式。我们的方法揭示了大脑如何在不同认知功能的服务中平衡模块化和全球信息处理。
高协同脑区的进化潜力
协同信息处理与高级认知功能之间的关联，引发了一个有趣的可能性：人脑可能通过其高度协同的特性专门赋予人类独特的复杂认知能力。我们通过三种收敛的方法来验证这一假设。
首先，我们展示了人脑在利用协同信息方面的成功程度，较非人类灵长类动物更为显著。与猕猴（Macaca mulatta）相比，人脑中的协同互动在总信息流中占据了更高的比例（见图5a），而在冗余信息的比例上，两种物种的脑部相当（见图5b）。进一步证实了协同作用的关键角色，我们还发现人类与猕猴之间的协同差异显著大于功能连接的总强度差异（功能连接矩阵的总体均值）、或功能连接网络的全球效率或模块化（见补充表6）。这些结果在使用替代分析方法时也保持稳健（见补充表7-9）。
猕猴大脑中的协同和冗余模式与人类大脑中观察到的模式大致相似（见扩展数据图7和补充表5），显示了它们的进化稳定性——包括预期的感觉运动区域的高冗余（见图5c）。然而，在猕猴的前额叶皮层（PFC）中，冗余比协同更为普遍，尽管在人的前额叶皮层中，协同占主导地位（见图5c）。有趣的是，前额叶皮层在人的进化过程中经历了显著的皮层扩展。
这些发现提示人类大脑中的高协同可能与进化中的皮层扩展密切相关。为了探讨这一假设，我们分析了来自结构MRI的皮层形态数据，比较了人类和一种与智人最接近的进化亲属——黑猩猩（Pan troglodytes）。支持我们假设的是，我们发现在人类与黑猩猩相比的相对皮层扩展与之前通过功能MRI推导出的区域协同梯度之间存在显著的正相关（见图5d）。这些发现提示额外的皮层组织可能主要用于协同处理，而不是冗余处理。
为了进一步支持协同互动的进化相关性，我们利用了由艾伦脑科学研究所（AIBS）提供的人类成年大脑微阵列数据集，涵盖了左半球皮层的57个区域。我们展示了区域协同的主要程度与以下基因的区域表达相关：（i）与大脑发育和功能相关的基因，包括智力和突触传递的基因；（ii）在与非人类灵长类动物相比，人类中特别加速的基因（“HAR-Brain基因”）。因此，一个脑区在协同作用方面越突出，其表达的基因就越可能是独特的人类基因（见图5e）。
总之，这些发现提供了汇聚的证据，表明人类大脑的进化可能导致了协同互动的显著增加，包括专门的基因（见图5e）、专用的皮层空间（见图5d），以及最终结果：人类大脑中的协同作用比非人类灵长类动物的大脑更为普遍（见图5a,b）。
大脑协同作用的聚合突触基础
这些观察结果引发了一个问题，即人类大脑如何能够达到如此高的协同作用。为了从神经生物学的角度回答这个问题，我们探讨了冗余-协同梯度与来自AIBS微阵列数据的20,674个基因的区域表达谱之间的关联。通过偏最小二乘（PLS）回归分析，我们发现前两个PLS组件解释了30%的区域协同-冗余值的方差：这显著高于偶然预期的水平（置换测试，p=0.004），即使考虑空间自相关（pspin=0.027）。这两个组件在HAR-Brain基因上显著富集，证实了上述假设驱动的结果（PLS1: p<0.001；PLS2: p<0.001；扩展数据图9）。接下来，我们试图识别在每个PLS组件中与脑协同作用相关的过表达基因的角色。基因本体分析显示，我们的PLS组件的转录特征在学习/记忆以及突触、突触成分和突触传递的基因中显著富集（见图6a-f；所有p<10-4均为显著富集）。
突触是神经元交换信息的关键结构，因此，突触密度可能是人类大脑协同互动的神经生物学基础，这是我们基因分析的提示。为了提供突触密度与区域协同程度之间的更直接联系，我们使用正电子发射断层扫描（PET）来估计区域的突触密度，基于对突触特异性放射性配体[11C]UCB-J的结合潜力，这种配体对所有突触中的突触小泡糖蛋白2A具有高亲和力。因而，[11C]UCB-J结合潜力可以在区域水平上估计突触密度。在15名健康志愿者中，我们获得了[11C]UCB-J PET结合潜力的区域值，随后我们将这些值分解为两个主要组件，反映了皮层区域间突触密度的梯度。
支持区域大脑协同作用与突触密度之间关系的观点，我们发现，从[11C]UCB-J PET获得的区域突触密度的一个前后向主成分与冗余-协同的区域梯度相关，甚至在考虑空间自相关后，趋势仍然显著（见图6d,e）。因此，区域突触密度可以预测皮层区域的协同作用相对于冗余的普遍程度。
协同作用的代谢和分子基础
尽管遗传和体内数据表明突触对大脑协同作用的重要性，但突触本身并非固定不变，而是随着人类寿命的发展而变化。无论在空间还是时间上，突触的生长都有明确的代谢基础，特别是与有氧糖酵解（AG）相关。从时间上看，元分析结果表明，在人类发展过程中，AG在突触生长的高峰期达到峰值；从空间上看，成年大脑中AG的区域分布与促进突触生长的基因的区域表达相一致，这表明即使在成年期，AG也可能支持持续的突触形成。
根据这一文献和我们之前的发现，我们展示了冗余-协同梯度与糖酵解指数（Glycolytic Index）之间存在显著相关性。糖酵解指数是通过PET测量大脑代谢氧气和葡萄糖率获得的AG的一个指标（Spearman ρ = 0.40, p < 0.001, pspin = 0.013；见图7a）。此外，与区域AG分布相关的促突触发育的基因，也在与冗余-协同梯度相关的基因表达的两个PLS组件中显著富集（扩展数据图10）。因此，遗传和PET证据趋向于表明，支持突触生长的相同代谢过程可能也支撑了人类大脑中的协同作用。
尽管高密度的突触反映了整合多重输入的高潜力，但神经元之间的实际相互作用依赖于多种不同的神经递质作用于各种不同的受体。重要的是，神经递质受体在人类大脑中的分布并不均匀，而是随着皮层区域的不同和同一区域中不同层（超颗粒层、颗粒层和次颗粒层）的变化而变化。特别是，皮层区域在它们表现出的神经递质受体多样性方面存在系统性的差异。这提供了一个机会来识别人类大脑中协同作用的潜在神经化学基础：我们推测，不同类型和层次的受体表达的多样性应该赋予一个区域更大的灵活性，从而使其活动能够反映来自不同区域和系统的不同输入和神经调节影响的整合。
支持分子多样性与协同作用之间关联的假设，我们展示了冗余-协同梯度与15种不同受体类型的超颗粒层、颗粒层和次颗粒层的受体密度多样性之间的关系（Spearman ρ = 0.54, p < 0.001）。这一结果表明，更加多样的受体特征对应于一个区域能够响应和整合的更广泛的信息，从而反映出该区域的协同作用更为突出。
总体而言，基于假设和数据驱动的遗传、代谢及分子证据趋向于表明，突触、突触形成、突触传递及神经递质的多样性是大脑中协同作用的关键神经生物学基础——这一观点与协同作用量化信息整合的概念以及其在支持高级认知中的角色相一致。
根据替代物验证结果
最后，我们通过展示如果从替代数据中获得协同作用排序，则无法恢复与冗余-协同作用梯度相关的皮层组织宏观特征，来验证我们的结果。我们使用了三种不同的方法来进行验证：（i）随机化区域间协同作用连接矩阵；（ii）用具有相同（负）相关性的随机向量替代真实的协同作用排序；（iii）对每个时间序列进行相位随机化（从信号中去除区域间的相关性），然后计算协同作用和冗余。这些分析结果总结在表1中。
讨论
我们对信息解析的大脑动态进行了多模态、多物种的研究，揭示了人脑如何进化以应对固有的稳健性与整合性之间的权衡。通过利用集成信息分解方法对人类BOLD信号的内在动态进行分解，我们量化了不同大脑区域当前状态中有多少信息是冗余传递的，反映了其稳健性，以及多少信息是区域间协同传递的，反映了其整合性。
我们提供了多方面的证据，表明协同作用在人的神经认知结构中发挥了关键作用，并通过结合遗传学、分子生物学、细胞建筑学、代谢、结构和神经解剖学证据，识别了其神经生物学基础。我们的研究揭示了基本的感觉运动功能由冗余交互的模块化结构功能骨架支持。作为大脑的输入输出系统，可靠的感觉运动通道对于生存至关重要，这种冗余交互和直接解剖连接所提供的额外稳健性是必要的——这一点在我们的结构功能分析中得到了体现。
相比之下，元分析和图理论结果表明，协同作用在整个大脑中形成了一个全球高效的网络，这些协同作用跨越不同的大脑模块以支持更高的认知功能。有趣的是，高协同作用区域还表现出高水平的有氧糖酵解：除了提供快速灵活的能量供应外，有氧糖酵解被认为为支持持续的突触形成和更新提供了底物。我们展示了高协同作用区域的神经解剖学组织与富含突触的联接皮层相吻合。我们还展示了高协同作用的皮层区域具有最丰富的神经递质受体表达谱，从而实现灵活的神经调节。因此，从网络组织到神经生物学的跨尺度证据一致表明，协同作用在人的大脑中理想地充当了“全球工作空间”，能够整合来自大脑各个部分的互补信息，服务于更高的认知功能。
值得注意的是，协同作用（quantifies the extra information gained by integrating multiple sources）在默认模式网络（DMN）和前额顶叶（子）网络中特别普遍。从功能上看，这些区域在需要整合多模态信息的复杂任务中被动员，且这些任务与即时的感觉运动情况无关；从解剖学上看，这些区域接收来自大脑各个部分的多模态输入。因此，有人推测这些网络致力于信息的整合。我们关于DMN和FPN中区域协同作用的原始发现为这一长期假设提供了正式的信息论证据。
综上所述，我们的结果描绘了一种神经架构，其中直接解剖连接主要有助于确保同一专门模块内的区域能够共享相同的信息——特别是在感觉和运动子网络中。相反，间接的多突触连接则更适合促进不同模块之间的信息整合，汇聚到默认模式网络（DMN）和前额顶叶网络（FPN）的联结皮层中，这些区域与信息的解剖和认知整合相关联。
实际上，高阶联结皮层的DMN和FPN可能正是由于其广泛参与协同处理，才能够支持人类的高级认知功能：我们发现，协同作用（相对于冗余作用）在人的大脑中比其他灵长类动物中更为增强，这与专门的皮质区域和基因相关，包括那些促进突触传递和形成的基因。这一过程导致了一种能够比其他灵长类动物更大程度地利用协同信息的神经架构。
与此同时，DMN和FPN在任务和静息状态下展现出不同的活动模式，并在控制脑动态方面扮演着不同的角色。因此，未来的研究将需要明确它们在大脑协同核心中的各自角色——例如，研究协同作用和冗余作用在认知任务或病理状态中的流行程度和区域分布，我们的信息解析分析框架也可能在这些领域中发挥有益作用。此外，未来的工作可能需要将信息解析方法与时间解析方法相结合，作为平衡大脑对整合和稳健性的竞争需求的补充策略。
区分两个区域之间的协同和冗余贡献使得能够区分“信息整合”（协同作用）与“仅仅是拥有相同的信息”（冗余作用）的情况。协同信息的量化提供了一种严谨的方法来捕捉不同脑区域之间活动的整合，超越了传统功能连接（例如皮尔逊相关）的度量，这些度量无法解释高阶统计现象。具体而言，我们的结果表明，传统功能连接在统计上更接近于冗余而非协同作用。这些观察结果表明，在解释传统功能连接分析结果时，需要谨慎考虑“整合”的含义。如果“整合”仅指的是区域时间序列之间的相似性——这在概念上接近于冗余，那么传统功能连接的解释可能是合适的。然而，如果目的是量化信息的汇聚与整合，那么传统功能连接可能不够充分，需采用我们更复杂的信息解析方法以提供协同作用的全面图景。确实，最近的补充工作也强调了仅关注时间锁定波动将忽视区域间交互的重要方面。
我们的信息解析方法不仅突显了传统功能连接（FC）的局限性，还提供了克服这些局限性的手段。因此，我们认为，集成信息分解提供的对宏观尺度交互的更丰富理解将有助于研究人员更恰当地解释其功能连接结果；生成更具体的假设；以及选择更合适的分析工具，特别是当他们真正希望量化的是整合而非简单耦合（时间序列的相似性）时。
最后，我们方法的一个关键优势在于其广泛的应用范围：基于信息理论的集成信息分解可以应用于不同尺度的神经数据，从功能性磁共振成像（fMRI）到神经元培养。因此，我们的框架有望对神经科学的广泛问题提供重要的新见解，从健康和病理发展到认知及其障碍。总体而言，这项工作有潜力揭示支配心理现象如何从神经生物学中涌现的信息处理原理。
方法
人类连通组计划：数据集描述
本研究所使用的人类MRI数据来自人类连通组计划（HCP, [http://www.humanconnectome.org/](http://www.humanconnectome.org/)），版本Q3。根据HCP协议，所有参与者均已书面同意加入HCP联盟。这些数据包含了来自HCP 900数据发布的100名无关参与者（54名女性和46名男性，平均年龄 = 29.1 ± 3.7岁）的功能磁共振成像（fMRI）和扩散加权成像（DWI）数据。我们没有使用统计方法预先确定样本量，但这100名参与者的数据集已经被广泛研究，因此我们的样本量与以往的研究相似；没有排除任何数据点。数据收集和分析未对实验条件进行盲测。所有HCP扫描协议均获得了圣路易斯华盛顿大学本地机构审查委员会的批准。
HCP：功能数据采集
使用了以下序列：
- 结构性MRI：3D MPRAGE T1加权，TR=2400 ms，TE=2.14 ms，TI=1000 ms，翻转角度=8°，视场=224 × 224，体素大小=0.7 mm各向同性。
- 两次15分钟的静息态fMRI：梯度回波EPI，TR=720 ms，TE=33.1 ms，翻转角度=52°，视场=208 × 180，体素大小=2 mm各向同性。
在这里，我们只使用了第一次扫描会话中的LR方向的功能数据。所有采集的图像均使用HCP最小预处理图像。
功能MRI预处理和去噪
我们使用了来自HCP的最小预处理fMRI数据，这些数据包括了偏置场校正、功能对齐、运动校正以及空间归一化到蒙特利尔神经学研究所（MNI-152）标准空间，分辨率为2mm各向同性 57。我们还去除了前10个体积，以使磁化达到稳定状态。进一步的去噪步骤使用了CONN工具箱（[http://www.nitrc.org/projects/conn](http://www.nitrc.org/projects/conn)），版本17f 58。为了减少由于心脏和运动伪影造成的噪声，我们应用了解剖CompCor方法对功能数据进行去噪。
解剖CompCor方法（也在CONN工具箱中实现）涉及从功能数据中回归以下混杂效应：每个个体的白质信号的前五个主成分，以及个体脑脊液（CSF）信号的前五个主成分；六个特定于个体的重新对齐参数（包括三个位移和三种旋转）以及它们的一阶时间导数 59。还应用了线性去趋势处理，个体特定的去噪BOLD信号时间序列进行了带通滤波，以消除低频漂移效应和高频噪声，从而保留了0.008到0.09 Hz之间的频率。
HRF 去卷积
在之前关于功能MRI数据中信息理论度量的研究基础上，我们使用了最先进的技术55来从区域BOLD信号时间序列中去卷积血氧反应函数（HRF）。唯一的例外是传统功能连接性的计算（皮尔逊相关—见下文），在这种情况下，我们使用了未去卷积的BOLD信号时间序列，以符合常见的做法；以及与猕猴fMRI的比较：由于猕猴数据没有进行HRF去卷积，因此它们与未去卷积的人类数据进行比较。
HCP: 扩散加权数据
我们使用了HCP 900数据发布的100名无关受试者的扩散加权（DW）数据51。扩散MRI扫描在西门子3T Skyra扫描仪上进行，使用了2D自旋回波单次扫描多带EPI序列，带宽因子为3，单极梯度脉冲。空间分辨率为1.25 mm各向同性。TR = 5500 ms，TE = 89.50 ms。b值为1000、2000和3000 s/mm²。每个b值层的扩散采样方向总数为90，另外还有6张b0图像。我们使用了在https://pitt.app.box.com/v/HCP1065提供的DSI Studio兼容格式的数据版本。
DWI 重建与纤维追踪
最小预处理的DWI数据52经过了涡流和敏感度伪影的校正。然后，使用q-space diffeomorphic重建（QSDR）对DWI数据进行重建，如在DSI Studio中实现的60，基于之前的工作55。QSDR是一种无模型的方法，计算标准空间中扩散水的定向分布，以保存可扩散自旋并保持纤维几何结构的连续性。QSDR首先在原生空间重建扩散加权图像，并计算每个体素中的定量各向异性（QA）。这些QA值用于将大脑与蒙特利尔神经研究所（MNI）空间中的模板QA体积进行配准，使用统计参数映射（SPM）非线性配准算法。使用了2.5的扩散采样长度比，输出分辨率为1 mm。然后，使用修改的FACT算法61对重建的数据进行确定性纤维追踪，使用与之前工作55相同的参数。包括55°的角度截止、1.0 mm的步长、10 mm的最小长度、400 mm的最大长度、0.0的自旋密度函数平滑以及由DWI信号在脑脊液中确定的QA阈值。每条生成的纤维束都被自动筛选其终止位置。通过将DSI Studio的默认各向异性阈值（0.6 Otsu阈值）应用于SDF的各向异性值，创建了一个全脑白质掩膜。该掩膜用于消除在白质区域中提前终止的纤维束。确定性纤维追踪直到每个个体重建了1,000,000条纤维束。
来自PRIME-DE倡议的猕猴数据
猕猴数据描述
我们使用了来自新castle大学的猕猴（Macaca mulatta）fMRI数据。这些样本包括14只猕猴（12只雄性，2只雌性）；年龄分布：3.9-13.14岁；体重分布：7.2-18 kg（完整样本描述可在线查看：http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/PRIME/files/newcastle.csv 和 http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/PRIME/newcastle.html）。为了确保与人类数据的可比性，我们事先排除了任何来自麻醉动物的功能MRI数据。在新castle样本中的14只动物中，有10只提供了清醒状态下的静息态fMRI数据；在这10只中，除了第一只动物外，其余都有两次扫描会话：为了最大化我们的统计效能，这些重复的会话被纳入分析。因此，总共有19次不同的会话来自10只猕猴。
伦理批准
所有进行的动物实验均获得了英国内政部的批准，并符合《1986年动物科学程序法案》的相关规定以及《2010/63/EU》欧洲指令关于研究中动物保护的规定。我们遵循《动物研究报告（ARRIVE）》原则报告动物研究。本项目涉及的所有人员均经过内政部认证，且工作严格按照英国内政部的规定进行。获得了地方动物福利审查委员会（AWERB）的批准。3Rs原则的遵守与评估由国家3Rs中心（NC3Rs）进行。作为内政部项目许可证批准的一部分，获得了动物科学委员会（UK）的批准。
动物照护和饲养
所有动物都在一个群体饲养的环境中照护，并在各种听觉和视觉神经科学任务中进行行为训练。MRI扫描前没有进行过训练。
猕猴MRI获取
动物在一个垂直的Bruker 4.7T专用非人类灵长类扫描仪上进行扫描，使用单通道或4-8通道并行成像线圈。未使用对比剂。在数据采集之前，磁场优化通过二阶shim、Bruker和自定义扫描序列优化来完成。动物在直立状态下扫描，使用MRI兼容的头部固定器或非侵入式头部固定装置，进行任务操作或静息状态下（这里仅包括静息态扫描）。在扫描过程中使用了眼动追踪、视频和音频监控。
静息态扫描持续了21.6分钟，TR为2600ms，TE为17ms，有效回波间隔为0.63ms，体素大小为1.22 x 1.22 x 1.24mm。相位编码方向：在列中编码。结构扫描包括T1结构扫描，MDEFT序列，参数如下：TE：6ms；TR：750ms；反转延迟：700ms；切片数：22；平面视场：12.8 x 9.6 cm²，网格256 x 192体素；体素分辨率：0.5 x 0.5 x 2mm；分段数：8。
猕猴功能MRI预处理和去噪
猕猴MRI数据使用最近开发的非人类灵长类MRI分析管道Pypreclin进行预处理，该管道解决了猴子研究的若干特异性问题。该管道的详细描述见相关出版物 63。简而言之，包括以下步骤：
1. 切片时序校正。
2. 校正运动引起的时间依赖性B0不均匀性。
3. 从采集位置重新定向到模板；这里使用了最近开发的国家精神卫生研究所猕猴模板（NMT）：一个由31只猕猴（Macaca mulatta）的体内MRI生成的高分辨率平均猕猴脑模板 64。
4. 使用FSL MCFLIRT函数对中间体积进行重新对齐。
5. 使用Joe的图像程序（JIP-align）进行归一化和掩模（http://www.nmr.mgh.harvard.edu/~jbm/jip/，Joe Mandeville，麻省总医院，哈佛大学，MA，美国），该程序专为前临床研究设计：归一化步骤将解剖数据对齐（仿射）并变形（使用失真场的非线性对齐）到通用模板空间。
6. B1场校正，以修正数据中的低频强度不均匀性。
7. 功能和解剖图像的配准，使用JIP-align将平均功能图像（移动图像）配准到解剖图像（固定图像），应用刚性变换。通过使用在归一化步骤中计算的变形场对模板脑掩模进行变形，获得解剖脑掩模。然后，通过组合归一化和配准空间变换，将功能图像对齐到模板空间。
去噪——使用CONN工具箱中实现的aCompCor去噪方法，以确保与人类数据分析管道的一致性。白质和脑脊液掩模从高分辨率NMT模板的相应概率组织图中获得（侵蚀1个体素）；从功能数据中回归掉前五个主成分，以及线性趋势和6个运动参数（3个平移和3个旋转）及其一阶导数。
根据之前对猕猴功能MRI的研究 65，数据在0.0025-0.05 Hz范围内进行了带通滤波。在直接比较人类和猕猴数据时，结果对使用相同的带通滤波器（0.008-0.09 Hz）也稳健。
脑区划分
人脑被划分为232个皮层和皮层下感兴趣区域（ROIs）。其中200个皮层ROIs来自Schaefer等（2018）发布的近期局部-全局功能划分的scale-200版本 66。由于该划分仅包括皮层区域，因此与32个皮层下ROIs进行结合，这些ROIs来自最近的皮层下功能划分 67。我们将这种232-ROI的划分称为增强型“Schaefer-232”划分。最近的一项研究表明，这种划分产生的网络比从相同数据中得到的、使用其他节点定义方案的网络具有更好的可推广性 55。
与区域PET衍生的突触密度、HAR基因表达、人类皮层扩展、Von Economo细胞建筑学和皮层-皮层连通距离相关的数据仅按特定的划分方式提供：PET数据使用Desikan-Killiany解剖图谱68（68个皮层区域，DK-68）；HAR基因和皮层扩展使用Desikan-Killiany图谱的114-ROI子划分（DK-114）；Von Economo细胞建筑学类使用Desikan-Killiany图谱的另一种子划分，该图谱包含308个等大小的ROI（每个500 mm²，DK-308 69）；皮层-皮层连通距离使用360-ROI HCP多模态划分（HCP-MMP）70。因此，我们表明我们的结果对使用这些替代性划分是稳健的。
猕猴功能数据根据Kotter和Wanke 71的全皮层82-ROI“区域映射”（RM）图谱进行划分，并非线性地配准到用于预处理的NMT模板上。
**BOLD时间序列提取**
为了构建功能连接矩阵，使用CONN工具箱，将经过去噪的BOLD信号的时间序列在属于给定图谱衍生ROI的所有体素之间取平均。然后提取每个受试者的特定区域时间序列，以便在MATLAB 2019a版本中进一步分析。
**传统功能连接**
对于每一对脑区i和j，它们的传统功能连接FCij通过它们去噪后的BOLD信号时间序列之间的皮尔逊相关系数来计算。
**结构连接组网构建**
为了构建结构连接矩阵，结构连接矩阵A的边权重aij定义为连接图谱中每个区域的纤维束数量，且归一化为0到1之间。需要注意的是，确定性纤维追踪自然会产生稀疏矩阵，因此不需要阈值化处理。
**部分信息分解**
Shannon的互信息（MI）量化了两个随机变量X和Y之间的相互依赖性。其计算公式为
其中，H(X)表示变量X的香农熵。上面的等式首先表明互信息等于在Y变得可访问后关于X的熵（即不确定性）的减少。简单来说，互信息量化了一个变量为另一个变量提供的信息量【21】。
至关重要的是，Williams和Beer【2】指出，两个源变量X和Y对第三个目标变量Z提供的信息，I(X,Y; Z)，应该可以分解为不同类型的信息：一个源提供的信息而另一个源不提供（独特信息），或者两个源分别提供的信息（冗余信息），或由它们的组合共同提供的信息（协同信息）。基于这一直觉，他们开发了部分信息分解（PID【2】）框架，得出了以下基本分解：
在上文中，Un 代表一个源有而另一个没有的独特信息，Red 是两个源之间的冗余信息，Syn 是它们的协同信息：即 X 和 Y 单独无法提供的信息，但通过结合 X 和 Y 可以获得的信息。
一个纯粹协同系统的最简单例子是其中 X 和 Y 是独立的公平硬币，而 Z 由异或函数 Z = XOR(X,Y) 决定：即当 X 和 Y 的值相同时，Z = 0；否则，Z = 1。可以证明，X 和 Y 都与 Z 统计独立，这意味着它们单独都无法提供关于 Z 的信息。然而，X 和 Y 一起完全决定了 Z：因此，Z 与 X 和 Y 的关系是纯粹的协同关系。尽管我们在此基于 PID 框架进行分析，但值得注意的是，在其他上下文中还开发了与协同和冗余相关的替代度量方法（详见 Timme et al.（2014）【3】的讨论）。
虽然 PID 提供了一个分解信息的形式化框架，但它并没有规定如何计算相应的部分（例如，什么算作“相同信息”以衡量冗余）。虽然对于离散数据的不同分解的优势仍在研究中，但对于连续高斯变量的情况，大多数分解趋于相同的简单形式【22】。这种分解被称为最小互信息 PID（MMI-PID），它以每个单独源与目标的最小互信息来量化冗余；协同则被视为在知道较强源后较弱源提供的额外信息。
由于线性高斯模型可以很好地描述功能性 MRI 时间序列（并且更复杂的非线性模型似乎未能提供额外的解释力【72,73】），我们在此采用 MMI-PID 分解，遵循了之前在神经科学数据中应用 PID 的做法【74】。然而，我们也展示了我们的结果并不依赖于高斯性的假设，因为结果在离散化数据下也同样稳健（见下文）。尽管如此，信息分解仍是一个活跃的研究领域【75】，进一步的进展可能会为计算和解释这些量提供新的视角。
协同和冗余：整合信息分解
现在让我们考虑一个由两个随机变量共同随时间演变而成的随机过程 X，Xt = Xt¹, Xt² —— 在我们的例子中，这对应于两个大脑区域的 BOLD 活动时间序列，尽管在其他应用中它可以是任何形式的多变量时间序列数据。首先可以考虑从系统的过去到未来的信息流量，这被称为时间延迟互信息（TDMI）【76】，其计算公式为 I(Xt¹₋τ, Xt²₋τ; Xt¹, Xt²)。
整合信息分解【6】提供的根本进展在于将 TDMI 分解为与两个变量的过去和现在状态有关的冗余信息、独特信息和协同信息。在实践中，这涉及到设置一个包含15个方程和16个未知数的线性系统，该系统将标准的（Shannon）互信息与 TDMI 的冗余、独特和协同组成部分联系起来【6】。通过指定 Xt₋τ 和 Xt 之间的冗余，这个系统可以被解出来。根据前一节的讨论，我们使用 MMI 计算冗余，公式为
这使我们能够解出线性方程组并获得 X 的整合信息分解的所有组成部分。其中，我们专注于时间持续的冗余和协同信息（在标准 PID 符号中分别记为 I∂12¹² 和 I∂12¹²）。值得注意的是，整合信息分解框架仔细审视了 Xt 和 Yt 的过去与现在状态之间的相互依赖性，因此能够捕捉到那些仅关注一个变量的过去到另一个变量现在的信息传递方法所未能评估的现象。事实上，冗余和协同信息的度量揭示了大脑动态的一个与直接信息理论度量（如定向信息和传递熵【13,14,77,78】）提供的视角截然不同且最终互补的观点。详细信息请参阅原文【6】。
在本文的所有分析中，我们使用 JIDT 工具箱【79】中实现的高斯求解器来计算每对大脑区域的所有信息理论量，这基于其 HRF 去卷积后的 BOLD 信号时间序列。此外，我们还通过计算离散（二进制）时间序列的协同和冗余信息来表明我们的分析并不完全依赖于高斯性假设。我们通过对均值二值化信号使用著名的插件估计器来估算相应的信息理论量。最后，鉴于整合信息分解的最新公式，值得牢记的是这些度量及其对连续和离散信号的实现可能会在未来的研究中得到进一步完善，包括超越当前的双变量方法的扩展【80,81】。
冗余与协同相对重要性的梯度
在构建每对感兴趣区域（ROI）之间的协同与冗余交互网络后，我们确定了每个 ROI 在协同或冗余交互中相对参与的角色。我们首先计算了每个大脑区域的节点强度，作为群体平均矩阵中所有连接的总和。然后，我们根据节点强度对所有 232 个区域进行了排名（强度较大的区域排名较高）。这一过程分别针对协同网络和冗余网络进行。通过将每个区域的冗余排名减去其协同排名，得到一个从负值（即冗余排名高于协同）到正值（即协同排名高于相应的冗余排名）的梯度；需要注意的是符号是任意的。
需要强调的是，这个梯度基于区域协同与冗余的相对差异，而非绝对差异。因此，正的排名差异并不一定意味着该区域的协同大于冗余；相反，它表明与大脑其他部分相比，该区域的协同与冗余之间的平衡倾向于协同——对于负梯度则相反。
同样的程序也适用于网络边缘（而非节点），使用其权重分别对协同和冗余进行排名，然后计算其差异。这生成了一个单一的连接矩阵，其中每条边的权重代表其相对重要性，协同较强的边为正值，冗余较强的边为负值。
NeuroSynth 基于术语的元分析
通过节点排名差异识别出的区域冗余-协同梯度与特定的词汇通过 NeuroSynth 相关联。NeuroSynth 是一个用于大规模自动合成 fMRI 数据的在线平台 [https://neurosynth.org/]。在我们的分析中，我们使用了先前研究中使用的 24 个主题术语 23,25，这些术语涵盖了从低级感觉运动功能（如眼动、运动、视觉和听觉感知）到高级认知功能（如注意力、工作记忆、社交和数值认知）。
类似于之前研究中实施的元分析 25,27，进行了一项元分析，以识别与冗余-协同梯度相关的主题术语。将冗余-协同梯度的值按照 5 个百分点的增量划分，获得了 20 个二元大脑掩膜。这些大脑掩膜作为元分析的输入，基于所选的 24 个主题术语进行。为了可视化结果，术语根据得到的 Z 统计量的加权平均值排序。需要注意的是，术语“视觉语义”由于未达到显著性阈值 Z > 3.1，被排除在可视化之外，剩下 23 个术语（图 1）。分析使用了在 [https://www.github.com/gpreti/GSP_StructuralDecouplingIndex] 免费提供的修改代码进行。
Von Economo 细胞结构类别
Whitaker 和 Vertes (2016) 35 将 DK-308 皮层分区中的每个区域分配到 von Economo 划分的细胞结构类型之一。该图谱根据皮层的层状结构将皮层细分为五种类型：初级运动皮层/中央前回；两种类型的联合皮层；次级和初级感觉区域。添加了两个额外的亚型 82：边缘皮层（包括嗅周皮层、后扣带回、前嗅皮层和扣带回皮层，主要构成古皮层）；以及岛叶皮层。
随后，冗余与协同按上述方法在 DK-308 分区中获得，冗余到协同的梯度基于排名差异进行计算。然后，将该梯度的区域值在每个细胞结构类别中的所有 ROI 进行平均。对于每个细胞结构类别，正值表明属于该类别的皮层区域总体上在协同方面的作用更为重要，而负值则表明冗余的作用更大。
经典静息态子网络
我们使用了 Yeo 22 将大脑分为 7 个皮层子网络的经典划分：默认模式网络（DMN）、体感运动网络（SOM）、视觉网络（VIS）、突显/腹侧注意网络（SAL）、背侧注意网络（DAN）、额顶执行控制网络（FPN）和边缘系统（LIM）。Schaefer 等人 (2018) 63 将其皮层分区中的每个 ROI 分配到这些经典子网络之一。32 个皮层下区域都分配到第 8 个皮层下子网络（SUB）。
网络效率和分离性的量化
将每个大脑区域视为网络中的一个节点，可以获得两种不同的全脑网络：一种网络的边缘对应于每对大脑区域之间的协同交互，另一种对应于冗余交互。然后，可以比较协同和冗余交互的全脑网络的图论性质：我们的分析集中在量化通过网络的通信便捷性（效率）及其分离程度的性质上。
我们根据网络的全局效率量化协同和冗余连接的全脑网络中的通信便捷性，这是衡量网络中并行信息传输便捷性的著名指标。更确切地说，网络的全局效率对应于每对节点之间最短路径长度倒数的平均值 79：
根据 Cruzat 等人 (2018) 80 的方法，通过网络模块化来量化大脑网络的分离性。简而言之，模块化函数量化了网络被划分的程度，即组内连接的数量最大化，而组间连接的密度最小化。我们使用了 Brain Connectivity Toolbox (BCT 79,82) 中可用的 Newman 光谱模块化算法 81 的实现。
结构-功能相似性
协同性和冗余性的矩阵在同一受试者的结构连接矩阵上按比例进行了阈值化处理。这样做是为了确保在两者中具有相同数量的边，以便能够进行比较。然后，将每个连接矩阵（结构和协同性/冗余性）的上三角部分展平成一个向量，计算这两个向量之间的 Spearman 相关系数 83。我们将该相关系数作为协同性或冗余性与结构连接相似性的度量。同样的程序也用于比较协同性和冗余性矩阵与传统功能连接和皮质-皮质连线距离的矩阵（如下所述）。由于这些矩阵是稠密（全对全）的矩阵，因此在这些分析中省略了阈值化步骤。
替代网络措施
替代网络测量 作为网络连接性的一种替代量化方法，我们还使用了 Cruzat 等人开发的全局整合能力度量 84。该度量通过将未经阈值化的连接作为输入，并通过除以最大元素将其缩放到 0 到 1 的范围（注意，协同性和冗余性均保证为非负值，因此我们不需要取绝对值）。然后，矩阵以 1% 的增量逐步进行阈值化。在每个阈值下，评估生成网络中最大连接分量的大小（通过节点总数归一化到 0 到 1 之间）。最终的度量值是所有阈值下最大连接分量大小曲线的积分值：
其中 GC(Aρ) 表示网络中最大连接分量的大小（节点数量），其邻接矩阵 A 在阈值 ρ 下进行了阈值化处理，N 是网络中的总节点数。这一过程适用于每个受试者的冗余和协同性全脑网络。
作为另一种量化协同性和冗余连接与基础结构连接组相似性的方法，我们计算了功能和解剖连接矩阵中每个 ROI 的连接模式之间的 Hamming 距离 85。Hamming 距离是计算将一个二进制向量 a 转换为另一个二进制向量 b 所需的符号替换数量（按向量长度标准化）。因此，矩阵通过将所有超阈值条目设置为 1，其他条目设置为 0 来进行二值化。在本应用中，Hamming 距离度量了需要更改多少比例的连接才能使两个连接模式相同。此分析在我们的增强版 Schaefer-232 图谱中的每个 ROI 上进行；通过对所有 ROI 值取平均，我们获得了结构功能连接距离值。协同性和冗余矩阵的相关性和 Hamming 距离分析分别进行。
**网络空模型用于图理论分析**
我们将协同和冗余互动网络的模块化和全局效率与合成空模型进行了比较。这些空模型基于以下事实：在每个个体中，区域 i 和 j 之间的协同和冗余的权重都受限于 i 和 j 之间的时间延迟互信息（TDMI），下限为 0，并且没有先验理由决定哪一个应更大。因此，我们构建了以下空模型。对于每个个体，我们获得一个随机网络，其中每对区域 i 和 j 之间的边权重是从 0 到 i 和 j 之间的 TDMI 范围内随机采样的——因此，它们处于与协同和冗余相同的理论范围内。然后，我们计算了这个合成网络的全局效率和模块化，并重复这一过程 100 次，将 100 次模拟中全局效率和模块化的平均值与从每个个体的实际协同和冗余网络中获得的相应指标进行了比较。
**皮层-皮层连接距离**
Paquola 和同事开发了一种皮层-皮层连接距离度量。他们使用了扩散映射嵌入，这是一种非线性降维方法，将扩散轨迹绘制与皮层-皮层空间接近度（测地距离）和区域之间的微结构特征相似性结合起来，以获得皮层-皮层连接剖面的多尺度差异度量，称为连接距离。对于我们的分析，我们使用了由 Glasser 等人提供的 360 皮层区域的多模态皮层分区中的连接距离矩阵。
**猕猴脑的结构-功能相似性**
在本研究中，猕猴的个体结构连接组不可用。猕猴脑的解剖连接则从 Shen 等人最近开发的全皮层猕猴连接组中获得 86,87。该连接组通过结合 CoCoMac 数据库中两个不同的轴突追踪研究的信息与来自 9 只成年猕猴（Macaca mulatta 和 Macaca fascicularis）的扩散基础轨迹绘制获得。最终的连接组提供了 RM 图谱中每个 82 个皮层 ROI 之间的加权和定向解剖连接矩阵。由于协同和冗余是无向的连接度量，因此通过平均两个方向上的连接强度将定向解剖连接矩阵转换为无向。
与人类相同，我们对协同和冗余互动网络进行了按比例阈值化，使用与解剖连接矩阵相同的密度，以确保比较的两个矩阵中具有相同数量的边。然后，使用 Spearman 相关系数作为结构-功能相似性的度量。
**人类与猕猴的协同和冗余比较**
分别对人类和猕猴进行比较，将每个个体的协同和冗余互动矩阵除以相应个体的 TDMI 矩阵。得到的矩阵的全局均值（跨行和列）表示大脑中由协同（与冗余）互动提供的总信息比例。为确保人类（83 个 ROI）和猕猴（82 个 ROI）大脑中的 ROI 数量相似，本分析对人类数据使用了 83-ROI 的 Lausanne 分区（对应于原始的 Desikan-Killiany 图谱，以及亚皮层区域 88）。
由于猕猴脑没有进行 HRF 去卷积，为此分析还使用了从未去卷积的人类 fMRI 数据得到的协同和冗余。如上所述，使用 HRF 去卷积对协同和冗余计算的影响微乎其微，可能是由于 HCP 数据的高时间分辨率。为了确保观察到的协同信息比例差异不能归因于带通滤波的差异，我们还重复了这个分析，使用了范围为 0.008-0.09Hz（即与 HCP 人类数据相同范围）的猕猴数据。这些数据还用于比较人类和猕猴之间在总协同信息比例与总均值功能连接（FC 矩阵的总体均值）之间的效应大小，或功能连接网络的模块化或全局效率（如上所述计算），（通过取绝对值去除负连接）。效应大小比较的程序在统计分析部分描述。
**动态均值场的验证**
**模型构建**—为了确定人类和猕猴之间协同比例差异是否可能由不同的 TR（HCP 数据为 0.72s，猕猴数据为 2.6s）驱动，我们使用基于经验证的整合与发射（80% 兴奋性和 20% 抑制性）神经元集体行为的动态神经元均值场模型（DMF）模拟了与猕猴数据相同 TR 的人类功能 MRI 数据。该模型结合了关于神经解剖学和结构连接的宏观信息（来自 DTI），以及通过 AMPA、NMDA 和 GABA 突触互连的兴奋性和抑制性神经元群体，提供了区域神经元放电率的神经生物学合理解释。我们将所有模型参数设置为与之前出版物相同 87–89，除了全局耦合参数 G，我们进行了拟合（见下文）。DMF 模型的代码可以在 [http://www.gitlab.com/concog/fastdmf](http://www.gitlab.com/concog/fastdmf) 免费获得 89。
模型的结构连接性是通过遵循 Wang 等人（2019）的程序 90 获得的，该程序从本研究中包含的 100 个 HCP 受试者的个体 SC 矩阵中得出一个共识结构连接矩阵 A。因此，对于每个个体，结构连接性是通过使用 Lausanne-83 分区进行的确定性纤维追踪（如上所述）获得的。随后，对于每对区域 i 和 j，如果超过一半的受试者具有非零连接 i 和 j，则将 Aij 设置为所有具有 i 和 j 非零连接的受试者的平均值。否则，Aij 将设置为零。
接下来，使用 Balloon-Windkessel 血流动力学模型将模拟的区域神经活动转化为模拟的区域 BOLD 信号。Balloon-Windkessel 模型将 BOLD 信号视为归一化的总脱氧血红蛋白体素含量、归一化静脉容量、毛细血管床的静息净氧提取分数以及静息血容量分数的静态非线性函数。每个大脑区域的 BOLD 信号估计是根据该特定区域的神经活动水平计算的。最后，模拟的区域 BOLD 信号在与实证数据相同的范围（0.008-0.09Hz）内进行了带通滤波。
模型拟合——该模型只有一个自由参数 G，用于缩放全局耦合强度。为了找到生成最真实数据的 G 值，我们首先生成了 100 个模拟数据，每个 G 值从 0.1 到 2.5，以 0.1 为增量，TR 为 0.72 秒（即与实证 HCP 数据相同）。根据之前的研究 90–92，我们选择了能够最小化经验和模拟功能连接动态（FCD）之间 Kolmogorov-Smirnov 距离的 G 值，这被证明比仅使用全局功能连接更能提供更好的拟合。Kolmogorov-Smirnov 距离在 G=1.6 时最小（扩展数据图 6）。
模拟人类 fMRI 数据——为了确定人类和猕猴大脑之间观察到的协同作用比例差异是否仅能通过 TR 的差异来解释，我们随后生成了另一组 100 个模拟数据，使用经验确定的最佳拟合 G 参数 1.6，但 TR 为 2.6 秒，即与猕猴数据相同。模拟数据在 0.008-0.09Hz 范围内进行了带通滤波，并将其在所有区域对之间的平均标准化协同作用（即由协同作用解释的总信息比例）与在猕猴大脑中实证观察到的标准化协同作用进行了比较（扩展数据图 6）。
HAR-BRAIN基因
HAR基因的区域表达图谱基于Wei等人（2019年）的DK-114图谱提供的资料 34，详细信息请参见该研究。简而言之，这些基因位于2737个人类加速区（HARs）的基因组中，这些区域是通过比较基因组分析得出的，表示在人的基因组中出现了加速的分化 93。在从这一程序中识别出的2143个HAR相关基因中，1711个基因在Allen人脑图谱（AHBA）微阵列数据集中被描述 94，并用于Wei等人的分析，这些基因被称为HAR基因。
HAR基因随后被细分为HAR-BRAIN基因和HAR-NonBRAIN基因。BRAIN基因被选为在使用基因型-组织表达（GTEx）数据库的基础上共同表达于人脑组织的基因集合（数据来源：GTEx分析发布V6p；https://www.gtexportal.org/），该数据库包括来自449个个体的7333例尸检样本的53个体部位的56,238个基因表达谱。从这56,238个基因中，确定了2823个基因在脑部位比非脑部位表现出显著更高的表达（使用单侧t检验和FDR校正的q < 0.05）。HAR-BRAIN基因被识别为在2823个BRAIN基因和1711个HAR基因之间重叠的405个基因，而剩余的HAR基因被标记为HAR-NonBRAIN基因。最后，HAR基因表达数据被映射到Desikan-Killiany图谱的114区域划分中 [DK-114]。由于只有两个AHBA捐赠者的数据涵盖了右半球，Wei等人（2019年）仅考虑了左半球的HAR基因表达模式。
皮质扩张
皮质扩张的演变图谱由Wei等人（2019年）提供，他们详细描述了这些数据的生成过程。简而言之，Wei和同事分析了来自29只成年黑猩猩以及30名来自人类联接组项目的成年人的体内MRI数据。使用了黑猩猩和人类的T1加权MRI扫描的皮质表面重建（使用FreeSurfer v5.3.0处理；https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/），用于在黑猩猩和人类之间进行顶点到顶点的映射，以及后续计算区域级别的皮质扩张。区域级皮质表面积（Si）通过汇总每个皮质区域内的面面积来计算，适用于DK-114图谱的所有区域。归一化皮质面积通过将区域面积除以整个皮质的面积获得。计算了每对黑猩猩和人类个体之间的皮质扩张，基于原始（“未经调整”）和归一化（“调整后”）的皮质表面积。
**区域糖酵解指数数据**
区域糖酵解指数（GI）的平均图谱，涵盖了Brodmann图谱的41个区域（左侧和右侧），由Vaishnavi等人（2010年）提供 39，基于33名健康成人的PET扫描数据（扫描时闭眼静息）。我们将这些值的78个数据点映射到MNI空间的Brodmann图谱上，用于对我们的fMRI数据进行分区。GI是区域性有氧糖酵解的测量指标，因为它量化了实际测得的葡萄糖消耗量超出或低于基于氧代谢预测的葡萄糖消耗量的程度。具体来说，GI是通过线性回归计算的，回归模型包括区域性脑葡萄糖代谢率（使用[18F]标记的氟脱氧葡萄糖测量）和区域性脑氧代谢率，后者是通过结合三次PET扫描（使用[150-]标记的H2O、CO和O2）测量的 40。
**与有氧糖酵解相关的基因**
Goyal等人（2014年） 38 通过使用AHBA微阵列数据和独立的转录组数据库（BrainSpan Study [BSS]，http://brainspan.org 95）进行了数据驱动分析，以识别与之前由Vaishnavi等人 39 获得的区域糖酵解值（糖酵解指数）区域分布显著相关的基因。他们识别并提供了一份116个基因的列表，这些基因在17,205个基因中始终出现在与区域GI分布相关的前1,000个基因中（经过多重比较校正），在AHBA数据集和五个匹配的BSS成人脑中都有出现。
**AIBS 数据驱动的基因表达分析**
从Allen大脑科学研究所（human.brain-map.org）提供的六个成人后脑样本中获得了20,647个人类基因的区域性基因表达水平，这些捐赠者无精神或神经病理学疾病史（年龄：24-57岁）。我们使用Morgan等人（2019年） 23 提供的免费代码来获取308 × 20,647的区域转录矩阵，将基因表达数据与DK-308图谱的每个皮质区域进行匹配 23,35,82,96。每个组织样本使用每个捐赠者的AIBS MRI数据分配到一个皮质区域，在双侧同源区域之间汇总样本 23,82。
**偏最小二乘法（PLS）**—为了探索冗余与协同区域梯度与AHBA微阵列中测得的所有20,647个基因之间的关联，我们在每个308个区域中使用偏最小二乘法（PLS）作为降维技术 23,82,97。PLS从预测变量（308 × 20,647的区域基因表达分数矩阵）中寻找与响应变量（308 × 1的区域冗余与协同梯度矩阵）具有最大协方差的成分。PLS成分（即加权基因表达分数的线性组合）按预测变量和响应变量之间的协方差进行排序，因此前几个PLS成分提供了高维数据矩阵之间协方差的低维表示。
低维PLS成分的拟合优度通过在打乱区域标签后重复分析1000次进行非参数检验。与每个基因相关的PLS权重的误差通过对308个ROI进行重抽样（自助法）进行检验；基因的权重与其自助法标准误差的比率用于Z评分基因，并对每个PLS成分的贡献进行排名 23,82。
**基因本体和富集分析**—我们使用Gorilla进行前两个PLS成分的富集分析 35,98。Gorilla通过利用一个大规模的在线基因注释数据库来识别排名基因列表中的富集基因本体（GO）术语，这些数据库对应于“生物过程”和“细胞组分” 98。我们确定了在每个PLS成分上具有最强正权重的基因中过度代表的GO术语（即与协同主导冗余的关联最强的基因）。在在线Gorilla平台（http://cbl-gorilla.cs.technion.ac.il）上的分析中，我们取消了“以快速模式运行Gorilla”选项，并使用了“P值阈值10^-4”的设置，以便最佳地近似FDR校正，α = 0.05 35。
我们使用了在线工具REViGO（http://revigo.irb.hr）来总结显著的GO术语列表并可视化全基因组富集分析的结果。首先，REViGO通过测量术语之间的语义相似性 99 来识别代表性的基因簇。然后，REViGO 在语义空间中绘制显著的GO术语，其中语义上相似的GO术语被聚集在一起，并以代表性的方式标记。
我们注意到，这种分析没有考虑类别内的基因间相关性；因此，我们还使用了一种最近开发的更复杂的零假设模型来估计相对于一组虚拟表型（而不是随机基因）的基因富集 100，使用了一个免费的工具箱：https://github.com/benfulcher/GeneCategoryEnrichmentAnalysis/wiki/Ensemble-enrichment。
对于我们的假设驱动分析，即测试HAR-Brain基因的富集，我们还使用了非参数置换测试。具体而言，我们随机抽取了1000个相同数量的基因样本并估计了它们的PLS权重，然后将HAR-Brain基因的PLS权重与这些置换分布进行比较。这提供了在零假设下HAR-Brain基因在每个PLS成分中富集的概率估计 24,36。相同的方法也用于测试与区域性有氧糖酵解相关的基因的显著富集。
**基因富集结果的稳健性**
我们的数据驱动分析显示，当使用另一种方法时，区域基因表达也表现出显著富集：在R包plsgenomics（https://CRAN.R-project.org/package=plsgenomics）中实现的岭回归PLS回归。这一包需要二元目标变量，因此我们将从协同到冗余的区域梯度转化为一个二元向量，根据梯度的符号来表征每个区域以协同或冗余为主，而不考虑其大小。因此，该分析旨在找到正则化系数，以预测每个区域是以协同为主还是以冗余为主，基于区域基因表达。我们使用岭（L2）惩罚范数，并通过10折交叉验证确定这些系数，然后将这些系数转换为z-score，并使用如上所述的置换测试计算HAR-Brain基因和与有氧糖酵解相关的基因的富集。
第二种替代方法旨在考虑空间自相关的潜在干扰。为此，我们获得了每个AHBA基因的z-score，通过将其与冗余到协同的皮层图的Spearman相关性，除以从5000个随机旋转的保留空间自相关的皮层图中获得的相关性分布的标准差 53,101。然后，使用如上所述的置换测试计算HAR-Brain基因和与有氧糖酵解相关的基因的富集，通过将感兴趣基因的权重与1000次随机选择的相同数量的基因的权重进行比较。
**突触密度来自正电子发射断层扫描 (PET)**
在人脑中，区域性突触密度的体内估计是通过使用放射配体 [11C]UCB-J 来获得的。该配体的化学名称为 (R)-1-((3-(methyl-11C)pyridin-4-yl)methyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-one)。
该放射配体 [11C]UCB-J 的量化依据是其对突触囊泡糖蛋白 2A (SV2A) 的亲和力。SV2A 广泛表达于所有脑突触中。
**PET/MR 成像协议**
研究协议获得了 NHS 研究伦理委员会 (REC: 18/EE/0059) 和放射性物质顾问委员会 (ARSAC) 的批准，所有参与者均提供了书面知情同意，符合赫尔辛基宣言。
参与者招募和排除标准在原始出版物中有详细描述。简要来说，14 名患有 PSP-Richardson 综合症的患者和 15 名患有 CBS 的患者从剑桥大学帕金森-Plus 中心（Cambridge, UK）的三级专家诊所中招募。此外，15 名年龄/性别/教育匹配的健康志愿者从英国国家健康研究院加入痴呆症研究注册处招募（2019 年 6 月至 2020 年 6 月）。健康对照和患者志愿者均通过电话预筛查；参与者因以下任何原因被排除：过去 5 年内有癌症病史；正在使用左乙拉西坦药物；有严重的身体疾病或共病，限制了参与研究的能力；有 MRI 执行的禁忌症。参与者还因 MRI 结果显示有缺血性或出血性中风历史而被排除。在这里，我们仅包括了 15 名健康志愿者（8 名女性；年龄：68 ± 7 岁）。
放射配体 [11C]UCB-J 在剑桥大学沃尔夫森脑成像中心的放射药剂部合成。所有参与者均在 GE SIGNA PET/MR（GE Healthcare, Waukesha, USA）上进行同步的 3T MRI 和 [11C]UCB-J PET 扫描。参与者在相邻的控制室内进行了连续的视觉观察，并且设有开放的麦克风通道，以便参与者与放射技师联系。放射技师全程在场，现场提供医疗保障（实际未发生需要）。
动态 PET 数据采集在 [11C]UCB-J 注射后立即进行，持续 90 分钟（中位数（范围）注射活度：408（192-523）MBq，注射的 UCB-J 质量 ≤ 10 μg）。衰减校正包括使用多主体图谱方法和对 MRI 脑线圈组件的改进。每个发射图像序列使用 SPM12 进行对齐，然后与 PET 数据采集期间获得的 T1 加权 MRI 进行刚性配准（TR = 3.6 msec，TE = 9.2 msec，192 个矢状切片，平面分辨率 0.55 x 0.55 mm（随后插值为 1.0 x 1.0 mm）；切片厚度 1.0 mm）。区域时间-活动曲线在对每个动态 PET 图像应用几何传递矩阵部分体积校正后提取。为了量化 SV2A 密度（因此也量化突触密度），在 Desikan-Killiany 皮层图谱（DK-68）的 68 个 ROI 子分区中，使用简化参考组织模型的基函数实现来确定区域 [11C]UCB-J 不可取代结合潜力 (BPND)，其中参考组织定义在半卵圆中心。
**突触密度的主成分分析**
随后采用主成分分析（PCA）来提取解释大部分区域 [11C]UCB-J BPND 方差的主成分。选择其特征值大于 1 的成分；两个主成分满足此标准，分别解释了 45% 和 16% 的方差。
**分子多样性来自定量自显影**
根据 Goulas 等人近期的研究，我们分析了来自体外定量自显影的神经递质受体密度的定量数据。数据包括 15 种不同类型的受体：谷氨酸（AMPA、NMDA、kainate）、GABA（GABAA、GABAA/BZ、GABAB）、乙酰胆碱（毒蕈碱 M1、M2、M3、烟碱 a4b2）、去甲肾上腺素（a1、a2）、血清素（5-HT1A、5-HT2）和多巴胺（D1）。因此，考虑了兴奋性和抑制性受体，以及离子型和代谢型受体。
受体自显影数据的收集和处理在原始出版物中有详细描述。简要来说，在来自三位无已知神经或精神疾病历史的已故人类捐赠者（1 名女性，年龄 75 ± 3 岁）的四个大脑半球上进行了体外自显影。所有程序均符合杜塞尔多夫大学解剖学系人体捐赠项目的伦理要求。死亡原因报告为心脏骤停、肺水肿和心肌梗死；尸检延迟时间为 12 ± 5 小时（神经递质结合位点密度在尸检后 70-80 小时内保持稳定）。有关更多详细信息，请参见。对人类大脑皮层的 44 个视觉、躯体感觉、听觉和多模态联结区域进行了层状数据收集，并总结为每个区域的下层、上层和颗粒层的受体密度。同样的区域也用于获得冗余与协同的梯度（尽管没有完整的皮层覆盖），如上所述；为此，将区域 V2v 和 V2d 合并在一起，将区域 37B、37L 和 37M 合并在一起，将区域 10L 和 10M 合并在一起；将两侧的数据合并以获得每个区域的一个值，并分别对每一层的对应受体密度值进行平均。根据先前的研究，由于区域 24 缺乏颗粒层，本分析未包括该区域；因此，总共考虑了 39 个区域。
分子多样性随后按 Goulas 等人的描述进行估算。简要来说，为每个区域获得了一个向量
这里，M表示向量 N 的长度，即 45 个元素（15 种受体乘以三层），而 log是自然对数（因此熵被标准化到 0 和 1 之间）40。
**伪数据方法验证**
我们通过三种不同的方法生成了冗余与协同模式的伪梯度。第一种方法是通过随机重排区域间协同矩阵来生成伪协同矩阵，然后使用原始冗余排名来获得（伪）协同排名，从而测试如果协同在区域间随机分布，我们的结果是否仍然可以获得。第二种方法是获取一个与冗余具有相同（负）相关性的随机向量，然后使用它来获取伪协同排名，以计算冗余与协同梯度（再次使用原始冗余排名），以测试观察到的反相关是否足以产生我们的结果。第三种方法是通过对每个区域的活动进行傅里叶变换，将傅里叶相位替换为随机（反对称）复数向量，然后进行逆傅里叶变换来生成相位随机化的伪时间序列。然后，从这些相位随机化的时间序列中计算冗余和协同矩阵，用于构建冗余与协同梯度，以测试我们的结果是否可能源自具有相同自相关但彼此无相关性的信号。
**统计分析**
使用10,000次置换的单样本非参数t检验来确定Yeo静息态子网络和Von Economo的每种细胞建筑学类别的协同-冗余评分是否显著不同于零；采用Benjamini-Hochberg程序的FDR校正来处理多重比较。
使用非参数置换t检验（配对样本）来确定组内差异的统计显著性，进行10,000次置换。对人类与猕猴比较的统计显著性，以及脑中不同连接子集之间的比较，使用两样本非参数t检验（也进行10,000次置换）。非参数检验的使用减少了对数据分布正态性的假设（正态性未经过正式检验）。所有检验均为双侧检验，显著性水平为0.05。效果量使用Hedges的标准化均值差异度量g来估计。为了统计评估使用不同测量方法比较人类与猕猴获得的效果量之间的差异，我们使用了Borenstein等（2009年）描述的Z检验。
为确保结果对可能的异常值具有鲁棒性，所有相关性均使用Spearman秩相关系数来量化。为了进一步确保结果对空间自相关和对侧对称性潜在混杂效应的鲁棒性，我们还通过空间置换检验来估计p值，该检验生成了10,000个随机旋转的脑图的空分布（“旋转检验”）。此分析仅适用于具有完整皮层覆盖的分区；当数据仅可用于左侧皮层半球时，我们将其镜像到右半球的对应区域以进行空间旋转，因为此检验明确控制对侧对称性，然后仅考虑此半球来计算经验和置换相关性。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7614771/
