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本文来源：环球科学科研圈 撰文 ：魏潇一位学者，用生命的代价留下了一份实验室安全的遗产。
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图片来源：Pixabay
那是一个非常普通的周三，美国达特茅斯学院（Dartmouth College）化学教授凯伦·维特哈恩（Karen Wetterhahn）全副武装地坐在自己实验室的通风橱前，想要用移液器吸取一种看上去和水一样透明无害的剧毒物质——二甲基汞（dimethylmercury）。
维特哈恩对此已经做好了准备。她穿着实验服，头戴护目镜，套着一次性乳胶手套的双手隔着通风橱的玻璃挡板，将二甲基汞从博士后大卫·雷慕理（David Lemal）帮她打开的玻璃安瓿瓶中吸取出来，加进了一根铅笔粗细的玻璃管中。随后，她继续用移液器将安瓿中剩余的二甲基汞转移至一个旋盖容器中，密封好后写上了标签。雷慕理和维特哈恩都知道二甲基汞的高致命性，雷慕理开封前还小心地将安瓿放在冰水中孵育了一段时间，防止内部压力过高令这种极度危险的物质在开瓶后喷溅出来。
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二甲基汞
来源：The Trembling Edge of Science. Karen Endicott. DARTMOUTH ALUMNI MAGAZINE ‐ APRIL 1998
完成移液和分装操作的维特哈恩离开了通风橱。她脱掉了手套，彻底冲洗了双手，所有的过程都符合化学实验室的标准程序。完成实验工作回家陪伴丈夫和两个孩子的维特哈恩无论如何也没有想到，通风橱中一两滴从移液器中滴落在她左手手套上的二甲基汞，会在 298 天后以极其残酷的方式结束她的生命。
1997 年 1 月 20 日，在美国新罕布什尔州达特茅斯-希区柯克医学中心（Dartmouth–Hitchcock Medical Center）工作的神经科医师理查德·诺格伦（Richard Nordgren）遇到了一个特殊的病人。这名 48 岁的女性在 5 天前开始无法维持身体平衡和步态，语言能力恶化，双耳出现耳鸣，两眼视力短暂性消失，两个月内体重减轻了 6.8 公斤，并经历过数次恶心、腹泻和腹部不适。考虑到患者是一名化学教授，诺格伦告诉她这些症状可能是汞中毒的表现。这令患者——其实我们应该称呼她凯伦·维特哈恩——回忆起了那几滴落在乳胶手套上的二甲基汞。这是她暴露后的第 159 天。二甲基汞易挥发且重，密度约为水的三倍，这种非极性物质表面张力很小，这些物理特性令它极易从移液器的吸头中滴落。1865 年二甲基汞首次被合成，它很容易穿透生物膜在人体中转化为甲基汞。后者曾被用作粮食种子的除真菌剂，1974 年在伊拉克杀死了 600 人。维特哈恩的检查报告印证了二甲基汞的超强穿透力。暴露后第 168 天，她的血汞含量高达 4000 μg/L，是汞中毒阈值的 80 倍；她的尿汞含量达到了 234 μg/L，是毒性阈值的 4~5 倍。为了挽救她的生命，达特茅斯-希区柯克医学中心的临床药理学家大卫·尼伦贝格（David Nierenberg）立刻采取了口服琥珀酸的治疗方式，希望以此螯合她体内致命的汞，令其排至体外，但这并没能扭转局面。医生们将维特哈恩转移到了波士顿的马萨诸塞州综合医院，希望用换血的方法将她高得可怕的血汞降下来。交换输血 2 小时后，她的血汞含量一度从开始前的 2230 μg/L 降至 1630 μg/L，但 16 小时后，这一数值回到了 2070 μg/L。暴露于二甲基汞后维特哈恩血液和尿液中汞含量的变化。来源：NEJM 报告维特哈恩的神经系统被迅速击溃。她的视野缩小，听力丧失，语言能力消退。但仍挣扎着要求时任达特茅斯学院化学系主任的约翰·温（John Winn）对所有和这项二甲基汞实验有关的人员进行汞中毒的检测。结果很快出炉，除了她自己，所有人都是正常的。入院三个星期后，暴露于二甲基汞的第 176 天，维特哈恩丧失了对视觉、语言和光刺激的全部反应，她坠落进了一个没有出口的混沌世界。维特哈恩的遭遇令她的同事和学生十分震惊，要知道她本身就是研究重金属毒理学的专家。凯伦·维特哈恩 27 岁拿到了美国哥伦比亚大学（Columbia University）无机化学与物理生物化学的博士学位，第二年进入达特茅斯学院任教，是化学系第一位竞争终身教职的女性学者。对重金属铬的致癌研究令她迅速成为这个领域内的重要玩家，事故发生前是一个拥有十数名成员的实验室 PI。“凯伦建立起了铬毒理学研究的主要范式之一，”维特哈恩的一位博士生布鲁克·马丁（Brooke Martin）这样评价。当时学界并不清楚铬是如破坏细胞 DNA 从而致癌的，维特哈恩的研究发现，铬进入细胞后会发生还原反应，从六价转变为有毒的三价，这一过程可能导致 DNA 受损，进而诱发癌症。除了建立铬的“吸收-还原”模型，维特哈恩在不同专业背景的学者之间建立联系的能力也给她带来了更强大的学术资助。1995 年，她成功获得了美国毒性金属超级基金项目高达 700 万美元的研究经费，刷新了校方的科研资助记录。在这一巨大成功的第二年，这位顶尖重金属毒理学家在一项探索 DNA 损伤修复机制的研究中，准备用磁共振光谱（NMR）来检测能与锌指蛋白的结合位点绑定的小分子类似物。NMR 很难探测到锌原子，于是她与合作者选择了同位素汞-199 做为替代。这就需要用到纯度较高的汞化合物作为标准品为 NMR 校准，二甲基汞进入了她的视线。二甲基汞能以较高的纯化状态稳定存在，不会出现浓度或 pH 值的变化导致峰的偏移，是完美的标准品。但最开始，维特哈恩和她的博士生肯特·萨格登（Kent Sugden）选择了更安全、但干扰因素更多的氯化汞作为标准品，因为两个人都清楚二甲基汞只需极小的剂量就可致命。然而，使用氯化汞校准的 NMR 实验一直得不到他们想要的结果。萨格登回忆说，当时他们认为只有两个可能，要么是维特哈恩的假设是错的，汞-199 根本就不会和锌指蛋白结合；要么是氯化汞作为标准品的精确度不够，NMR 测不准数据。为了排除干扰，维特哈恩决定换二甲基汞做标准品。订购的 98% 纯度的二甲基汞如期到货，需要做的就剩将它安全地加进 NMR 那细长的标准品玻璃试管中了。通风橱 图片来源：Walkerma，CC BY-SA 3.0.最终，行将就木的维特哈恩被转回了达特茅斯-希区柯克医学中心。医生们不愿放弃，继续为她进行琥珀酸螯合治疗，她仍然在生命支持系统下活着，如果这种状态还能被称作是活着的话。这位审慎、专注、严谨的学者，依然可以自发睁眼，但对视觉、声音或轻触等刺激没有任何意识或反应。她的状态近似植物人，但仍会自发地打哈欠、呻吟、激动和哭泣。医生不得不给她施用大量的氯丙嗪和劳拉西泮，将她维持在相对镇静的水平。另一方面，她的同事正在急切地寻找真相。在所有人看来，维特哈恩在通风橱里吸取二甲基汞的操作是一次常规流程，没有任何违规之处。然而随着调查的深入，他们发现那条保护所有化学实验者、横亘在安全和危险之间的红线，应该推倒重建。由化学品制造商和供应商编制的材料安全数据表（material safety data sheets, MSDS）是化学家们必不可少的参考资料，他们以此了解如何在使用特定化学品时保护自己不受伤害。维特哈恩手上有三份二甲基汞的安全表格，经销商建议使用者戴橡胶手套，生产商建议戴合成氯丁橡胶手套，第三份表格则建议戴“不会渗透”的手套。然而，没有手套是完全不渗透的，这种模糊的描述无法为使用者提供准确的指导。校方委托了第三方机构对维特哈恩实验室里 7 种一次性手套进行了二甲基汞的渗透测试，结果发现这种剧毒物质仅需 15 秒就能透过维特哈恩当时佩戴的乳胶手套，仅有一种特制的柔性层压塑料手套能够提供约 4 个小时的隔离保护。1997 年 5 月，维特哈恩的同事和医生联合在美国化学会的《化学与工程新闻》（C&EN）周刊上发表公开信，通报了这起不幸的事故，并警告同行乳胶手套不能用来处理烷基汞化合物，呼吁学界考虑使用更安全的 NMR 标准品。目前美国市售的一种层压塑料手套。图片来源：网页截图
1997 年 6 月 8 日，暴露于二甲基汞的第 298 天，凯伦·维特哈恩离世，终年 48 岁。尸检结果发现，她的大脑皮层变薄到只有 3 毫米。距状裂（位于枕叶内侧）周围的视皮层、与听觉性语言功能有关的颞上回的上表面均严重胶质化。在大脑双侧半球初级视觉和听觉皮层中，出现了大量神经元丢失和神经胶质细胞增生。她的运动和感觉皮层也出现了类似情况。小脑弥漫性萎缩，其中颗粒细胞、浦肯野细胞、篮细胞均有广泛丢失，小脑表层的平行纤维也丢失了。维特哈恩的小脑半球（左）与普通女性的小脑半球（右） 图片来源：NEJM 报告在她的额叶和视皮层、肝脏、肾皮质中，汞含量极高。她的大脑汞含量是从未接触过汞的尸检样本的 600-1500 倍。记录维特哈恩病情的报告后来发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），在这份报告结尾，未能挽回这位化学家生命的医生们这样写道：“在进入植物人状态之前，患者要求将她的案例提交给医学界、从事汞研究的科学家和毒理学家，以期提高对未来汞中毒病例的识别、治疗和预防。”在另一个没有二甲基汞的平行宇宙里，你可能会读到一篇庆祝凯伦·维特哈恩从达特茅斯学院退休的文章，她今年应该有 73 岁了。这个药剂师的女儿从小就展现出了对数学和科学的兴趣，并成功地开启了她的学术生涯。在她的同事眼中，出事前已经担任学校文理学院院长的维特哈恩既有可能成为一名杰出的大学校长，也有可能会因为精深的专业学识和果断的判断力进入美国国立卫生研究院或者白宫，成为一名技术官员。在她成长的年代，女性成为科学家是一条比现在艰难很多的道路，维特哈恩从未忘记过这一点。1990 年，她与同事卡罗尔·穆勒（Carol Muller）共同创建了达特茅斯女性科学项目（Dartmouth’s Women in Science Project），帮助进入 STEM 专业的女性学生更好地完成学业，寻找科学领域的工作机会。这个启动时只有几百人参加的项目很快声名鹊起，它的模式被 100 多所学校复制，直到现在依然在为美国科学类专业的学生服务。这是她本可以拥有的成就和地位，但这一切都在一个当时被认为没有问题的实验操作后戛然而止。事故发生后，达特茅斯学院立即联系了美国职业安全与健康管理局（Occupational Safety and Health Administration，OSHA）开展调查。最终，OSHA 对校方处以 9000 美元的罚款，并要求增设化学安全员，并修改实验室安全规程。更重要的是，OSHA 在 1998 年发布了一份公告，建议化学界用无机汞盐替代二甲基汞为 NMR 校准。此外，他们更新了二甲基汞的安全信息，明确指出乳胶、氯丁橡胶和丁基手套不能提供保护作用，使用者应在耐磨损和抗撕裂的外层手套下再佩戴一副柔性层压塑料（Silver Shield）手套。布鲁克·马丁（Brooke Martin）是维特哈恩最后一位获得博士学位的研究生，目前在美国蒙大拿大学（University of Montana）继续从事有毒金属研究。他认为这场悲剧是一个明确的转折点，一个时代就此终结。图片来源：http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/18657/title/Researchers--Deaths-Inspire-Actions-To-Improve-Safety/驯兽师最终死于猛兽，但凯伦·维特哈恩的遗产永不消逝。https://cen.acs.org/safety/lab-safety/25-years-Karen-Wetterhahn-died-dimethylmercury-poisoning/100/i21https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199806043382305https://www.osha.gov/publications/hib19980309The Trembling Edge of Science. Karen Endicott. DARTMOUTH ALUMNI MAGAZINE ‐ APRIL 1998
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