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N6,2'-O-二甲基腺苷（m6Am）是一种丰富的mRNA修饰，影响多种疾病，但其功能仍然存在争议，因为m6Am阅读器是未知的。
2024年10月30日，深圳湾实验室吴炜祥团队在Developmental Cell（IF=14.5）杂志在线发表了题为“m6Am sequesters PCF11 to suppress premature termination and drive neuroblastoma differentiation”的研究论文，该研究表明m6Am隔离PCF11抑制神经母细胞瘤过早终止和驱动神经母细胞瘤分化。
利用定量蛋白质组学，研究人员鉴定了转录终止子过早切割因子II（PCF11）在人类细胞中是一个m6Am特异性解读器。对成熟RNA和新生RNA的直接定量分析表明，m6Am不调节mRNA的稳定性，但促进新生转录。从机制上讲，m6Am通过隔离PCF11远离近端RNA聚合酶II（RNA Pol II）发挥作用。这抑制了PCF11在转录起始位点附近解离RNA Pol II，从而促进了m6Am修饰RNA的全长转录。m6Am与PCF11的独特关系意味着，在全反式维甲酸（ATRA）诱导的神经母细胞瘤分化治疗过程中，当PCF11降低时，m6Am的功能会增强。在这里，m6Am促进ATF3的表达，而ATF3抑制神经母细胞瘤生物标志物MYCN。在ATRA治疗的神经母细胞瘤中，消耗m6Am抑制MYCN抑制并维持其肿瘤干样特性。总的来说，m6Am是一种抗终止RNA修饰，可以抑制过早终止并调节神经母细胞瘤的治疗反应。
在转录起始过程中，哺乳动物RNA聚合酶II (RNA Pol II) C端结构域（CTD）尾部丝氨酸被磷酸化（S5P）并招募帽甲基转移酶1（CMTR1）和磷酸化的CTD相互作用因子1 （PCIF1）。同时，CMTR1催化RNA Pol II转录的第一个mRNA核苷酸的2'-O-甲基化。如果上述核苷酸是腺苷，则该2'-O-甲基腺苷（Am）可以通过PCIF1共转录m6Am。m6Am是一种丰富的mRNA修饰，存在于数千个基因中，并已被证明调节细胞功能并影响多种疾病：m6Am介导细胞对应激的反应，调节抗病毒反应，有助于胃癌和结直肠癌的致瘤性，并促进最佳的早期发育。然而，多项研究报道了关于m6Am分子功能的各种相互矛盾的模型，从mRNA的稳定和不稳定到翻译的增强和抑制。m6Am的作用机制尚不清楚，这主要是由于缺乏已知的m6Am“阅读器”，可以特异性地结合到m6Am来调节其功能。机理模式图（图源自Molecular Cell ）在这项研究中，作者发现核富集的过早裂解因子II （PCF11）是一个m6Am阅读器。脊椎动物PCF11同源物似乎通过发展识别和结合m6Am的蛋白质结构域，与脊椎动物mRNA中m6Am的出现共同进化。作为转录终止子，PCF11可与RNA Pol II CTD尾部的磷酸化丝氨酸 2（S2P）结合，解离延伸的RNA Pol II，从而诱导切割和多聚腺苷酸化（CPA）以及转录终止。研究发现m6Am将PCF11隔离到新生RNA的转录起始位点（TSS），远离TSS-近端RNA Pol II，从而抑制PCF11过早解离RNA Pol II。这促进了RNA Pol II的加工和m6Am修饰RNA的全长转录。因此，m6Am能够通过屏蔽RNA Pol II免受PCF11的独特机制来调节转录，同时m6Am在神经母细胞瘤治疗过程中介导分化的作用。综上所述，这项研究不仅首次鉴定了m6Am的特异性阅读蛋白及其功能，还在机制层面提出了不同于常规表观转录组学范式的特例：RNA修饰与其阅读器蛋白结合后会激活该蛋白的功能。研究人员通过漫画形式生动呈现了m6Am的作用机制，其灵感来源于中国经典神话《西游记》。在某一章节中，悟空为救师父攻击黄眉怪。然而，还未等悟空出手，黄眉怪突然祭出“法宝人种袋”，将悟空困在其中。这个场景巧妙地映射了该研究中m6Am的作用机制：m6Am的阅读蛋白PCF11犹如悟空，试图结合RNA聚合酶II上的磷酸化丝氨酸2（S2P），类似于悟空（PCF11）攻击黄眉怪（Pol II）手中的狼牙棒（S2P）。然而，在这一过程中，m6Am如同“人种袋”， 将PCF11吸引至新生RNA上的m6Am位点，使其无法接近RNA聚合酶II S2P。
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.10.004![]()
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