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肥胖代表一种低度慢性炎症状态，与适应性产热功能受损有关。然而，慢性炎症中产热激活缺陷的机制仍不清楚。
2024年10月30日，华中农业大学宋彤星、梅之南、浙江省农业科学院Xiao Yingping共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Adipose Tissue-Resident Sphingomonas Paucimobilis Suppresses Adaptive Thermogenesis by Reducing 15-HETE Production and Inhibiting AMPK Pathway”的研究论文。该研究首先通过在冷暴露前给小鼠注射低剂量脂多糖(LPS)建立慢性炎症模型，然后验证LPS治疗可以降低小鼠的核心体温并改变附睾白色脂肪组织(eWAT)中的微生物分布。
脂肪组织驻留细菌鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas paucimobilis)被确定为棕色脂肪激活和腹股沟WAT褐变的潜在抑制剂，导致适应性产热缺陷。从机制上讲，LPS和S.paucimobilis通过抑制其主要代谢酶12脂氧合酶(12-LOX)来抑制15-HETE的产生和释放，而15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)则挽救了受损的产热作用。有趣的是，15-HETE直接与AMP活化蛋白激酶α(AMPKα)结合并提高AMPK的磷酸化，从而导致解偶联蛋白1(UCP1)和线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)复合物的激活。对人类肥胖受试者的进一步分析表明，体重指数较高的个体表现出较低的15-HETE水平。总之，这项研究提高了人们对慢性炎症如何损害适应性产热作用的理解，并为缓解肥胖提供了新的靶点。
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肥胖和相关的代谢并发症，如2型糖尿病(T2D)在世界范围内日益普遍，在过去几十年中已成为一项重大的社会经济负担。迫切需要发现治疗肥胖及其相关慢性疾病的新治疗策略。肥胖可以通过高体重指数(BMI)来指示，其计算方法是体重（公斤）除以身高（米）的平方值(kgm-2)。由于棕色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织(WAT)的褐变在能量平衡（即能量消耗，称为适应性产热）、葡萄糖消耗和胰岛素敏感性方面发挥积极作用，因此人们认为激活BAT和选择性诱导WAT褐变在对抗肥胖大流行方面具有治疗潜力。研究发现，冷暴露可促进BAT活性，从而提高能量消耗、促进减肥和改善代谢紊乱。然而，肥胖受试者或接受脂多糖(LPS)治疗的小鼠的适应性产热功能通常会受损，这在很大程度上削弱了其对抗肥胖的作用。值得注意的是，肥胖已被确定为一种慢性低度炎症疾病，其特征是内毒素增加和促炎细胞因子释放。肥胖状态下，循环系统和脂肪组织中的内毒素LPS都会升高，同时伴随脂肪细胞中解偶联蛋白1(UCP1)表达的减少。慢性炎症中导致适应性产热受损的分子机制尚未完全阐明。冷暴露期间LPS诱发的慢性炎症中的脂肪组织驻留微生物。（图源自Advanced Science ）最近，有几份报告称，肥胖和2型糖尿病患者脂肪组织中存在细菌和细菌DNA。严重肥胖患者脂肪组织中存在驻留微生物和相关特征意味着肥胖状态下BAT活性存在缺陷。然而，组织驻留细菌在适应性产热中的作用仍不清楚。为了填补这一空白，作者通过LPS给药建立了一个受损的适应性产热模型。LPS给药增加了脂肪组织驻留微生物的数量并改变了其组成。一种关键的脂肪组织驻留细菌，Sphingomonas paucimobilis，主要分布在附睾WAT(eWAT)中。LPS促进了S.paucimobilis从肠道转移到eWAT。此外，通过管饲S.paucimobilis可抑制BAT和腹股沟WAT(iWAT)中UCP1和线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)复合物的水平，从而通过以12-脂氧合酶(12-LOX)依赖的方式下调15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)来消除适应性产热。作者还发现15-HETE直接与AMP活化蛋白激酶α(AMPKα)结合并提高AMPK磷酸化，从而增强下游产热蛋白的表达。这些结果解释了LPS如何通过S.paucimobilis–15-HETE–AMPK–UCP1轴诱导有缺陷的适应性产热，为激活产热并从而改善肥胖和代谢综合征提供了新的靶点。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310236![]()
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