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十-十一易位蛋白1(TET1)是一种表观遗传调控分子，介导大多数DNA去甲基化，并通过调节原癌基因和致癌基因的表达在不同类型癌症的发展中发挥作用。
2024年10月30日，华中科技大学陈勇军、王兵共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“PPM1G Inhibits Epithelial–Mesenchymal Transition in Cholangiocarcinoma by Catalyzing TET1 Dephosphorylation for Destabilization to Impair Its Targeted Demethylation of the CLDN3 Promoter”的研究论文。该研究发现，TET1在胆管癌(CCA)中高表达，且与预后不良有关。
此外，TET1通过靶向CLDN3启动子区域-16和512进行去甲基化来促进claudin-3(CLDN3)转录。PPM1G是一种蛋白质去磷酸化酶，可催化TET1的去磷酸化。这导致TET1蛋白不稳定，从而损害CLDN3启动子进行去甲基化的靶向性。两种磷酸酶抑制剂staurosporine和AZD0156通过抑制TET1表达来抑制胆管癌细胞的上皮间质转化(EMT)。总之，还证明了PPM1G可以作为治疗靶点，通过催化TET1的去磷酸化来阻止CCA的进展，从而削弱TET1靶向CLDN3启动子激活转录并抑制CCA中EMT的能力。
胆管癌（CCA）是一种常见的原发性恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，是继肝细胞癌之后第二常见的肝脏原发性恶性肿瘤。流行病学数据显示，近十年来，全球胆管癌发病率逐渐上升，且预后不良。美国国家综合癌症网络的统计分析表明，肝门静脉胆管癌患者的5年总生存率为20%~42%，而远端胆管癌患者的5年总生存率为16%~52%。胆管癌的最佳治疗方法是根治性手术切除，但只有20%~30%的胆管癌患者适合手术切除。虽然联合放疗可以潜在地延缓不能接受手术切除患者的病情进展，但效果仍然有限。缺乏用于诊断和治疗胆管癌的特定分子标记或靶标代表着医学研究面临的重大挑战。表观遗传学被定义为基因功能的可遗传变化，这种变化发生在基因的DNA序列没有改变的情况下，最终导致表型的改变。近年来，研究表观遗传修饰治疗癌症潜力的研究数量不断增加。然而，使用表观遗传相关分子作为抑制胆管癌的手段仍然是一个不清楚的领域。甲基化和DNA去甲基化过程是表观遗传的关键组成部分。大多数实体肿瘤细胞表现出DNA甲基化的全面减少。十-十一易位蛋白1(TET1)是最常见的DNA去甲基化酶，被Ono等人鉴定为融合蛋白。在研究一个特定的急性白血病病例时。TET1可以识别并结合基因组中5′-胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)-3′二核苷酸密度较高的特定区域。这些区域通常被称为CpG岛，是TET1的底物，可催化5-甲基胞嘧啶(5mC)羟基化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。该过程称为主动或被动DNA去甲基化，在维持DNA甲基化和去甲基化之间的平衡方面起着至关重要的作用。TET1在CCA中高表达，与预后相关（图源自Advanced Science ）此外，它对于维持基因组的甲基化稳态至关重要，这对于实现表观遗传调控至关重要。TET1在不同类型的肿瘤中表现出相当大的异质性，表现出致癌或抑癌功能。尽管许多研究已经检查了TET1在CCA中的作用，但利用TET1的表观遗传能力阻止CCA进展的潜力在很大程度上仍是未研究的领域。通过转录组测序(RNA测序、RNA-Seq)和亚硫酸盐转化后聚合酶链反应(BSP)，作者证明TET1依靠其催化活性靶向claudin-3(CLDN3)启动子区域进行去甲基化，从而促进其转录，从而促进CCA中的上皮-间质转化(EMT)。这通过CLDN3启动子功能的表征和去甲基化的靶向性得到证明。蛋白质的翻译后修饰代表了表观遗传学的另一个重要方面。它们通过影响蛋白质的细胞内定位和稳定性来影响生物功能。文献证明，TET1的磷酸化使TET1不易降解。通过高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS/MS)，作者发现TET1与去磷酸化酶PPM1G结合并催化去磷酸化，使TET1蛋白变得不稳定且易于降解，从而抑制TET1作为致癌基因的功能。此外，作者发现两种不同类型的磷酸酶抑制剂可以实现这一结果。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407323![]()
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