缺血性心脏病是全球死亡的主要原因，对健康和经济造成了重大负担。减少心肌梗死面积和保护心脏功能的最佳治疗策略是恢复缺血后的血流。然而，这种再灌注反而会引起心肌损伤，即心肌缺血/再灌注（I/R）损伤。这种损伤会引发坏死和凋亡细胞死亡，损害心脏收缩性和电生理功能。不幸的是，针对坏死或凋亡的干预措施并没有对再灌注损伤产生临床疗效。因此，必须阐明I/R诱导凋亡和坏死之前的细胞和分子机制，并确定新的治疗策略来抑制再灌注期间的早期病理变化。
富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体6（LGR6）与LGR4和LGR5一起属于GPCR受体超家族和LGR亚家族B。它与糖蛋白激素受体，如促黄体生成素受体和促甲状腺激素受体具有实质性的同源性。LGR4、LGR5和LGR6在胚胎发育中起着关键作用，并与各种癌症有关。最近，人们对LGR家族在心血管疾病中的作用越来越感兴趣。巨噬细胞中LGR4的缺失已被证明会加剧炎症，并导致心肌梗死后的心脏功能障碍。此外，据报道，LGR6在几种心血管疾病的发生和进展中起着重要作用，包括肺动脉高压、腹主动脉瘤和肺移植后的缺血再灌注损伤。尽管有这些发现，LGR6对心肌缺血再灌注（I/R）损伤进展的具体调节作用仍有待阐明。
RSPO3-LGR6轴通过调节STAT2-ZBP1信号通路抑制急性心肌I/R诱导的损伤和坏死性凋亡（图源自Redox Biology ）
坏死性凋亡是一种独特的细胞死亡形式，其特征是细胞膜破裂和随后细胞内容物的泄漏，会引发炎症反应。已经鉴定出坏死性凋亡的关键调控分子，包括受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）。这些分子形成复合物以激活MLKL，导致其移位到细胞膜，导致膜破裂和细胞内容物泄漏。坏死性凋亡与许多疾病有关，包括缺血性心脏病、肝病和神经退行性疾病。在心肌I/R损伤中，坏死性凋亡会导致大量心肌细胞损失，并引发炎症和纤维化反应，加剧心脏功能损伤。研究表明，RIPK1抑制剂necrostatin-1可显著减小小鼠心肌梗死面积。RIPK3基因敲除小鼠在永久性冠状动脉闭塞后表现出心脏收缩功能的改善和心肌肥大的抑制。这些发现表明，坏死性凋亡与缺血性心脏损伤和心脏重塑有关。因此，了解坏死性凋亡的机制对于开发治疗I/R后心肌损伤的新策略至关重要，强调了坏死性凋亡在心脏缺血再灌注损伤中的复杂作用。
Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）是一种强效的先天免疫传感器，被认为是先天免疫反应和坏死性凋亡的关键启动子。ZBP1信号转导的启动需要识别左旋双螺旋Z核酸（包括Z-DNA和Z-RNA），随后的信号转导依赖于ZBP1与其衔接蛋白之间的相互作用，如TANK结合激酶1（TBK1）、干扰素调节因子3（IRF3）、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3。据报道，ZBP1缺乏可保护小鼠免受阿霉素诱导的心脏毒性。相反，另一项研究表明，ZBP1基因敲除加剧了小鼠心肌梗死后的左心室扩张和功能障碍。然而，ZBP1在心肌I/R损伤中的作用仍有待确定。
研究发现心肌细胞中LGR6的过表达通过抑制STAT2/ZBP1信号传导减轻了小鼠心肌I/R后的坏死性凋亡。这导致心肌梗死面积、心脏功能障碍和心肌I/R后心脏重塑的减少。此外，确定STAT2是一种增强ZBP1表达的转录因子。进一步证实，LGR6通过调节Wnt信号传导抑制STAT2表达。总的来说，研究结果强调了LGR6在调节心肌I/R损伤后心肌细胞存活中的关键作用。
参考消息：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231724003781
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
