强国复兴有我
2023年度上海市科学技术奖
优秀创新成果展示
10月23日，上海市科学技术奖再度揭晓。胸怀“国之大者”，坚持“四个面向”，一大批标志性成果竞相涌现，为正处于关键跃升期的上海国际科技创新中心建设增添底色和亮度。
2023年度上海市科学技术一等奖获奖项目优秀创新成果来啦！本栏目以“强国复兴有我”为主题，重点围绕项目要解决的问题、取得的重要创新、实际应用效果等方面，向社会公众作科普宣传。
本期“档案”大揭秘
项目名称：肺癌精准诊疗新技术和个体化治疗新策略
完成单位：上海市胸科医院
完 成 人：陆舜 等
奖励等级：科技进步一等奖
在中国，肺癌以其较高的发病率与死亡率稳居癌症榜首，每年新增患者数量高达约23.4万例，构成了严峻的健康挑战。与此同时，超过70%的肺癌新发病例在初次诊断时已步入中晚期阶段，这无疑加剧了治疗难度与预后不良。肺癌的高度异质性特征（不同患者间肿瘤生物学行为的显著差异）是导致治疗效果不佳、五年生存率在15%以下的关键因素之一，对医疗资源与社会经济造成了巨大压力。值得注意的是，中国肺癌患者的驱动基因突变模式与西方人群存在显著差异，这一遗传学特征上的差异提示我们，直接套用西方的诊疗策略可能难以精准匹配中国患者的实际需求，临床上未被充分满足的治疗需求显而易见。
鉴于此，探索并建立针对肺癌早期复发与转移的有效预警机制，以及开发能够精准预测治疗响应的新技术，已成为当前肺癌研究领域亟待攻克的核心课题。同时，推动抗癌创新药物的研发进程，旨在通过构建多元化、个性化的临床治疗方案，不仅旨在延长肺癌患者的生存期，更力求减轻患者及其家庭的经济与精神负担。
这一系列科研努力，不仅要求跨学科合作与技术创新，还需紧密结合中国肺癌患者的独特病理生理特征，以在精准医疗的框架下，为肺癌治疗开辟新的希望之路，真正意义上提升肺癌治疗的整体疗效与患者生活质量。
建立肺癌治疗疗效的精准预警新技术
在国际科研领域，一项开创性的新技术应运而生，该技术聚焦于利用代谢特征来检测循环肿瘤细胞（CTC），为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗提供了新的视角。这一创新揭示了代谢表型对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效的潜在影响的全新理论框架，同时，还开发出一种先进方法，通过动态监测血液循环中的DNA，精准解析EGFR突变克隆的特性，从而建立起预测EGFR突变型晚期NSCLC患者接受靶向治疗效果的新技术。
此外，结合人工智能技术的最新进展，项目组还开发了基于胸部影像组学的时间关注模块（SimTA）。该模块能够高效预测晚期NSCLC患者对免疫治疗的响应程度，为免疫治疗方案的优化与个性化调整提供了强有力的工具。
构建肺癌精准治疗新模式
可手术NSCLC患者
针对可手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，鉴于早期手术后存在相当比例的复发与转移风险，项目组牵头全球，率先在肺癌患者的围手术期探索了一种创新的免疫治疗模式（NEOTORCH研究），该研究设计“围手术期3周期新辅助免疫联合化疗+术后一周期化疗联合免疫治疗+免疫治疗维持1年”的多中心随机对照临床研究方案。研究结果证实围手术期免疫治疗模式能降低患者复发转移的风险比例达43%，近25%的患者在接受手术切除后，病理检测显示未见癌细胞残留，整体复发或死亡的风险下降60%。2024年1月，这一治疗方案获得了国家食品药品监督管理局的正式批准，随后在全球范围内推广，不仅开创了中国肺癌治疗新标准，由此在全球首次建立围手术期免疫治疗新模式。
EGFR突变局晚期患者，全球首创中国方案
为了深入探究根治性放化疗后，采用靶向巩固治疗是否能优化EGFR突变型III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后情况，陆舜教授研究组牵头开展了全球首个“在EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后EGFR靶向药物巩固治疗的国际多中心、随机对照、双盲、Ⅲ期临床试验”（LAURA研究）。该研究携手美国及其他多个国家的医疗机构共同实施，共招募了全球范围内的216例患者参与。经过长达三年的精心研究与数据收集，LAURA研究取得了突破性成果。
研究结果显示，与安慰剂组相比，接受三代EGFR靶向药物奥希替尼巩固治疗的患者，中位无进展生存期（PFS）从5.6个月显著延长至39.1个月，这有力地证明了奥希替尼能够显著改善EGFR突变型III期不可切除NSCLC患者在根治性放化疗后的生存状况。在肿瘤应答方面，奥希替尼组同样展现出卓越的表现，其客观缓解率（ORR）从安慰剂组的33%提升至57%，中位缓解持续时间（DoR）也实现了从6.5个月到36.9个月的大幅增长，同时患者的复发/死亡风险降低了84%。
基于LAURA研究的显著成果，全球首个针对EGFR突变型局部晚期非小细胞肺癌治疗的“中国方案”得以确立，这不仅为中国乃至全球的NSCLC患者带来了新的治疗希望，也标志着中国在肺癌精准治疗领域迈出了重要的一步，为全球肺癌治疗策略的制定贡献了宝贵的智慧与经验。
EGFR耐药患者，全球首创“免疫+化疗+抗血管生成”的中国方案
项目组依托肺癌免疫治疗临床与基础多组学研究数据库，通过前沿的单细胞测序技术，首次揭示了TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗后疾病进展的肺癌患者肿瘤免疫微环境中的新发现：成纤维细胞与内皮细胞的比例显著上升，这一发现为免疫治疗联合抗血管生成药物的潜在协同作用提供了重要线索。基于这一开创性洞察，陆舜教授带领项目组在全球率先设计了“化疗+免疫+抗血管生成”的中国多中心随机对照临床研究方案（ORIENT-31研究）。该方案创新性地将化疗、免疫治疗与抗血管生成治疗三者结合，旨在探索针对EGFR-TKI耐药患者的全新治疗策略。
ORIENT-31研究的成果令人振奋，显示相较于单纯化疗，这一免疫联合方案能够显著延长EGFR-TKI耐药患者的中位无进展生存期，疾病进展风险更是降低了49%。这一突破性发现首次证明了该治疗模式能够为EGFR-TKI耐药的NSCLC（非小细胞肺癌）患者带来显著的生存益处，为全球范围内的晚期EGFR突变肺癌患者（每年约15万人）提供了新的治疗希望，特别是那些经历靶向治疗后出现耐药的患者群体。
这一创新治疗模式在2023年5月获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，并于2024年1月被正式纳入医保适应症范畴，标志着全球首个针对EGFR突变耐药后免疫治疗的“中国方案”新模式正式确立。
针对驱动基因阳性的晚期NSCLC患者
全球科学界首次证实，MET基因的14号外显子跳跃突变是肺癌的一种原发性驱动因素，这一突破性发现直接推动了针对该突变类型的1.1类创新药物成功获得上市批准。在此基础上，陆舜教授团队更进一步领导并圆满完成了针对一系列罕见驱动基因——包括EGFR、ROS1、NTRK、ALK、RET、HER2以及Kras- G12C等的靶向药物临床研究，这些成就不仅深化了我们对肺癌分子机制的理解，更为肺癌的精准治疗开辟了全新的篇章。
建立肺癌多学科转化研究新范式
以临床研究推动基础-临床合作研究新范式，项目组基于上海市申康三年行动计划项目《肺癌数据库与生物样本全息库的建设》引领完成了上海市肺癌数据库及生物样本全息库的构建工作。截至目前，该数据库已录入47,942例患者的全面信息，实现了对患者全息数据的即时检索功能。基于这一庞大的数据库资源，项目组进一步搭建了晚期肺癌个体化治疗的临床研究平台，显著提升了临床实践中患者管理的规范性与效率。
此平台不仅为上海地区的生物医药研发及真实世界研究奠定了坚实的基础，而且极大促进了临床研究质量与数量的双重飞跃，有效解决了药物可及性的关键问题，填补了国内相关领域的空白。更重要的是，它促进了转化研究的深度融合与相互支撑，形成了科研与临床实践的良性互动，共同推动了肺癌治疗领域的进步。
知识产权以及应用推广情况：
项目成功助推了14项针对肺癌的新适应症获得批准，其中包括9个国家级1.1类创新药物。项目团队还荣获了4项发明专利，主导制定了6项国内指南与共识，并积极参与了5项国际指南及共识的编纂工作。在《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《美国医学会杂志》（JAMA）、《柳叶刀-呼吸医学》（Lancet Res Med）、《美国国家科学院院刊》（PNAS）等权威学术期刊上，项目团队发表了超过50篇高质量的研究论文。这些研究成果已在国内多家医院得到了广泛推广和应用。
此外，项目组还牵头建立了上海市肺癌专病数据库与生物样本库，其相关信息已被国际肺癌分期标准所采纳。项目团队还代表中国参与了第五版世界卫生组织（WHO）胸部肿瘤病理分型的编写工作。在人才建设方面，项目组成员中有1人入选国家级人才项目，8人入选市级人才项目，展现了团队强大的科研实力和人才储备。
供稿来源：上海市科学技术奖励中心
供稿：陆舜
编辑：zy
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