上周五，两名系统性红斑狼疮患者在上海长征医院入组了E-CAR-T细胞治疗临床试验。此前，已有一名系统性红斑狼疮患者和一名硬皮病患者接受这种新疗法，取得了很好疗效。
长征医院风湿免疫科副主任医师王晓冰介绍，这名系统性红斑狼疮患者有难治性狼疮肾炎，伴顽固性全身多关节疼痛，饱受疾病折磨。回输自体E-CAR-T细胞后，尿蛋白等指标14天转阴。术后一个月随访时，她说关节不疼了。术后三个月，病情相关指标均已正常。
另一名硬皮病患者由儿子扶着来就诊时，走路气喘吁吁，皮肤像石蜡一样硬。接受细胞治疗两个月后，他就能独自来医院检查。如今，他不再服用激素等药物，日常生活完全自理。“检查发现，患者的皮肤软化了，手指甲周血管排列已重构，这是病情逆转的指征。”王晓冰说。
这种细胞疗法为何能给自身免疫病患者带来希望？中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、上海“尚思探索学者”许琛琦讲述了他的探索历程。
20年深耕一个研究领域
许琛琦小时候住在医院宿舍，父亲做过军医，母亲是药剂师。“我和医学有缘，研究T细胞免疫机制20年后，把自己的原创成果推向了临床试验，正在和多家医院合作。”这位从事免疫学基础研究的科学家告诉记者。
20年前，许琛琦在哈佛大学医学院做博士后时，开启了T淋巴细胞研究生涯。在人体免疫系统里，这种细胞扮演着关键角色。它们在血液里“巡逻”，寻找非自我的抗原物质，一旦发现肿瘤细胞、外来微生物等抗原物质，就会用“触手”把它们抓住，再释放毒素，使其死亡。正因为T细胞免疫能抗肿瘤、抗感染，研究T细胞免疫机制有重要的科学价值和临床价值。
近年来兴起的CAR-T细胞疗法，就是科学家基于T细胞免疫机制开发的一种抗肿瘤疗法，目前已拓展至自身免疫病治疗。CAR（嵌合抗原受体）是人工合成的蛋白质，将它表达在T细胞上，可以让CAR-T细胞识别特定抗原，从而消灭靶细胞。
然而，人们发现CAR-T细胞疗法有不少缺陷：一是只对血液肿瘤有疗效，全球还没有针对实体肿瘤的CAR-T细胞疗法获批上市；二是很多血液肿瘤患者接受治疗后会复发，5年无事件生存率低于50%；三是这种疗法可能让患者产生过度的炎症反应——细胞因子风暴，危及生命。
如何消除这些缺陷，给癌症患者带来福音？基础研究可发挥重要作用。许琛琦认为，做基础研究要避免同质化，不能只追科学界热点，而是要长期坚持在一个领域深耕，这样才有望取得原创性发现。“回首过去的20年来，T细胞免疫有过‘由热变冷’的阶段，但我坚持了下来。”
把E元件装到CAR-T细胞上
一路走来，许琛琦的基础研究成果得到了业内高度认可：科研成果入选2016年度中国科学十大进展、2020年度中国生命科学十大进展，荣获2023年度国家自然科学奖二等奖，入选2024年度上海首批“尚思探索学者”……他带领团队取得三大科学发现：提出“近膜静电调控”理论，被写入美国免疫学教科书；发现胆固醇调控机制，已转化为抗肿瘤、抗病毒新策略；将CAR-T细胞疗法升级为E-CAR-T细胞疗法，提高了抗原敏感性和细胞持续性。
今年5月，E-CAR-T细胞治疗自身免疫病的临床试验由徐沪济教授牵头，在上海长征医院风湿免疫科启动。目前，红斑狼疮和硬皮病患者已达到“完全缓解”。
这种创新疗法的奥秘在哪里？许琛琦解释，作为人工合成的抗原受体，CAR模仿的是TCR（T细胞抗原受体），后者是大自然亿万年进化的产物，其抗原敏感性比CAR高1000倍左右，结构也比CAR复杂，由8条链组成。凭借“近膜静电调控”理论，他发现TCR中的CD3ε是一条有重要功能的链，它既能放大信号，又能限制信号过度活化，相当于将“油门”和“刹车”功能融为一体。因此，他带领团队将CD3ε元件装到CAR-T细胞上，构建了E-CAR-T细胞。
这一改造工程可谓一举两得——大幅延长了CAR-T细胞在体内的持续时间，也提升了其抗原敏感性。临床试验已证明E-CAR-T细胞疗法的优势，比如硬皮病患者术后7个月，体内仍能检测出CAR-T细胞；这名虚弱的患者输注后除了发热两天，没有其他不良反应；系统性红斑狼疮患者输注后，则没有任何不适。
本月，《免疫》杂志刊登了许琛琦研究组与王皞鹏研究组的合作成果，他们优化了CD3ε序列，让E-CAR在细胞膜上更稳定。这是E-CAR-T细胞2.0版，有望在未来临床试验中取得更好的效果。
计划推进三类疾病临床试验
上海尚思自然科学研究院院长、清华大学教授鲁白说：“科学是所有技术发展的源头，脱离科学谈技术是不现实的。”许琛琦取得的科学和临床突破，很好诠释了这句话。如果没有长期、深入研究T细胞免疫机制，他怎能突破CAR-T细胞疗法的瓶颈？
据介绍，尚思研究院的使命是推动上海“基础研究先行区”建设，通过遴选有原创能力的科学家，支持高风险、高价值基础研究。今年，这家新型科研机构发起了“尚思探索学者”项目，聚焦生命科学与医学领域，支持上海具有较强研究实力并展现出卓越创新潜力的年轻科学家，激励他们自由探索。
成为上海“尚思探索学者”后，许琛琦的探索方向是：免疫受体信号机制及其临床应用。未来两年，他将与医院合作推进E-CAR技术的临床应用，针对实体肿瘤、血液肿瘤、自身免疫病三类疾病开展临床试验；同时，他将利用蛋白质设计技术，进一步优化E-CAR的功能序列，打造E-CAR-T细胞3.0版。
许琛琦学生画的科普图：E-CAR胞内段相分离，仿佛睡莲的根茎交错缠绕。吸引来的小鱼代表免疫突触招募了各种下游信号分子，介导T细胞的免疫应答反应。
“推动基础研究要鼓励原创，减少同质化研究，还要营造轻松交流的科研文化，激发科学家的灵感。”谈及科研心得，许琛琦深有感触地说。他在哈佛大学医学院做博士后时，每天都有交流活动：组会、文献讨论会、楼层会、研究所午餐讲座、哈佛免疫学讲座……一开始，他不太理解为什么要举办这么多交流活动，觉得浪费时间，但参加了几次活动后，他发现倾听其他领域的科研人员分享研究进展、与他们讨论共同感兴趣的问题很有价值，开拓了自己的视野，为日后的科研生涯打下了很好基础。
在他看来，科学是没有边界的，需要学科交叉碰撞、激发彼此灵感。“科研不只是闷头干活，我们要给科研人员多营造一些宽松的交流环境，培育更浓厚的科研文化，让科学家特别是年轻科研人员经常参与同行讨论和跨界交流，这会拓宽他们的思路，激发出更多的创新灵感。”
编辑：蓝悦
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