猪圆环病毒
主要基因组及其功能
前 言
圆环病毒(Circoviruses)是一种无囊膜DNA病毒，它的主要特征是其遗传物质是一个单链的环状DNA，因而得名“圆环”。
已知的圆环病毒已有十多种，包括猪圆环病毒、鸡贫血病毒、鸭圆环病毒等（见图1），其中猪圆环病毒（PCV）是最早被发现的圆环病毒之一。有趣的是，猪圆环病毒1型（PCV1）是唯一被证明不致病的病毒，其他所有的圆环病毒均被认为与疾病相关，且均与免疫系统损伤和发育障碍相关[1]。这可能与圆环病毒的基因组特点有关，那么它的基因组到底有何特点呢？
图1. 圆环病毒在各物种中的发现年份
图片来源: Tanja Opriessing, 2017. Porcine circovirus associated diseases: Current status, diagnosis and best practices to control. Sino-US Swine Industry Summit
猪圆环病毒基因组
有何特点
通常认为圆环病毒的基因组由2-3个主要的开放阅读框（open reading frams, ORF）组成，这是由于这几个主要的ORF参与病毒的复制及核衣壳蛋白的编码[1]。随着研究的深入，近年来更多的ORF及其功能被逐步揭示。
其中，我们养猪行业最熟悉的圆环病毒是猪圆环病毒2型（PCV2）。已知的PCV2基因组包含至少11个ORF，其中5个ORF编码着功能已知或部分已知的蛋白质[2]：
ORF1编码两个复制酶（Rep和Rep'）
ORF2编码衣壳蛋白（Cap）
ORF3蛋白(又称apoptin)可诱导细胞蛋白的凋亡和蛋白酶体降解
ORF4蛋白具有抑制凋亡、调节淋巴细胞、限制ORF3转录的作用
ORF5蛋白可以诱导自噬、内质网应激、未折叠蛋白反应，并规避宿主免疫监视，从而增强病毒复制。
图2. PCV2基因组
图片来源: Maity, H.K.; Samanta, K.; Deb, R.; Gupta, V.K. Revisiting Porcine Circovirus Infection: Recent Insights and Its Significance in the Piggery Sector. Vaccines 2023
ORF2及其编码的Cap蛋白
这几个ORF中，最广为人知的是ORF2及其编码的Cap蛋白，这是因为Cap蛋白是PCV2的结构蛋白，被认为是PCV2免疫反应的靶蛋白，疫苗产品的研发通常基于Cap蛋白。此外，PCV2的9种亚型的区分也基于ORF2基因的序列。然而，随着研究的深入， 学者们发现PCV2感染会引发宿主免疫反应和炎症反应的串扰，这个过程中，除了Cap蛋白外，ORF3、ORF4、ORF5蛋白均发挥的重要的作用。
ORF3蛋白
ORF3蛋白通过与细胞质和细胞核中的几种蛋白相互作用介导细胞凋亡，导致B淋巴细胞和CD4(+)T淋巴细胞的耗竭和淋巴器官病变。ORF3蛋白诱导的凋亡也有助于招募巨噬细胞吞噬感染的凋亡细胞，导致感染的全身扩散[3]，从而导致机体免疫抑制，猪只抵抗力下降，继发感染增多[4]。
ORF4蛋白
在PCV2感染过程中，ORF4蛋白通过限制ORF3的表达，抑制PCV2诱导的细胞凋亡，调节CD4(+)和CD8(+)T淋巴细胞。ORF4还与病毒Rep蛋白相互作用，在感染早期抑制病毒复制。此外，ORF4蛋白与细胞质中的铁蛋白重链(FHC)相互作用，减少细胞FHC和氧自由基(ROS)的积累，从而拮抗细胞凋亡[3]。ORF4蛋白与ORF3蛋白奇妙的平衡制约可能是PCV2亚临床感染及病毒血症难以清除的原因。
ORF5蛋白
ORF5蛋白不是PCV2复制所必需的，但它位于内质网中，可触发内质网肿胀和脱粒，并诱导内质网应激及未折叠蛋白反应。ORF5还参与抑制猪肺泡巨噬细胞的生长，延长细胞周期的S期[3]。可简单理解为它即抑制病毒的感染，又增强病毒的复制，功能的多面性有助于规避宿主免疫监视。
图3. PCV2与宿主间复杂的串扰，与相关Cap、Rep、ORF3、ORF4以及ORF5的通路
图片来源Niu G,2022. Advances in Crosstalk between Porcine Circoviruses and Host. Viruses.
小 结
PCV2与宿主之间的串扰形成了一个复杂的网络，涉及多种细胞和病毒通路，包括病毒复制、免疫反应和炎症反应等。在机体抵御PCV2的过程中，除了基于Cap蛋白的体液免疫反应外，应更全面的考量针对PCV2感染相关的各类蛋白及相关免疫因子的免疫反应。
因而，与仅基于Cap蛋白作为抗原设计PCV2疫苗相比，基于完整的病毒抗原来设计PCV2疫苗更加科学。
参考文献
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