大多数人在感到不适时去看医生是为了寻求诊断和治疗方案。但对于大约3000万患有罕见疾病的美国人来说，他们的症状与众所周知的疾病模式不符，这让他们的家庭进行了长达数年甚至一生的诊断旅程。
但一个由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员和医生组成的跨学科团队，以及来自世界各地的同事，已经解开了一个患有罕见遗传病的孩子的谜团，这种遗传病与任何已知疾病都不相符。研究小组发现，孩子的神经系统症状与影响细胞内蛋白质正确折叠方式的基因变化之间存在联系，这为父母提供了分子诊断，并确定了一种全新的遗传疾病。
研究结果发表在10月31日的《科学》杂志上，有可能帮助找到治疗罕见脑畸形的新疗法。
“尽管进行了广泛的医学评估，但许多患有严重罕见遗传病的患者仍未被诊断出来，”儿科学教授、该研究的共同通讯作者斯蒂芬帕克博士说。“我们的研究帮助一个家庭更好地了解他们孩子的疾病，防止进一步不必要的临床评估和检查。这些发现还使鉴定出另外22名具有相同或重叠的神经症状和影响蛋白质折叠的遗传变化的患者成为可能，为更多的诊断铺平了道路，并最终找到了潜在的治疗方法。”
据帕克说，大约10%的疑似遗传疾病患者的基因变异尚未与疾病联系起来。他的职业生涯一直专注于解决这类医学难题。
帕克和作者蒂姆·舍德教授和WashU医学模式生物筛选中心的联合主任，使用一种叫做秀丽隐杆线虫的小蛔虫来评估在未确诊的患者身上发现的特定基因变化是否导致了他们的症状。在美国国立卫生研究院（NIH）的尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所的资助下，他们和华盛顿大学医学院的一组研究人员致力于解决更多这样的病例。
在这项研究中，他们与来自北美、欧洲、印度和中国十多个机构的研究人员和医生合作，确定了一名德国男孩和其他类似病例的一系列临床发现的原因。这名德国患者智力残疾，肌肉紧张度低，大脑结构异常。医生们还发现了CCT3基因的变化，因此帕克的团队开始确定它是否可能是导致患者病情的原因。
秀丽隐杆线虫与大约50%的人类基因相对应，包括CCT3基因，在蛔虫中被称为cct-3。儿科科学家、第一作者之一袁伟民博士发现，携带患者基因变异的秀丽隐杆线虫比携带健康基因拷贝的蛔虫移动速度慢，这表明这种基因变化会影响移动性和神经系统。
受影响的CCT3蛋白是大型TRIC/CCT分子复合物的一部分，其作用是将其他蛋白质折叠成适当的形状，使它们在细胞内发挥应有的功能。研究发现，如果没有一定量的健康CCT3，蛋白质折叠机制就无法发挥作用。
“我们知道这个孩子有一个好的和一个坏的变异基因拷贝，我们对秀丽隐杆线虫的研究表明，遗传变化降低了正常蛋白质的活性，降低了蛋白质折叠机制的能力，对于秀丽隐杆线虫的cct-3和人类的CCT3来说，50%的活性不足以维持正常的生物功能。”
他们发现，减少蛋白质折叠机制的结果是，帮助维持细胞形状和运动的肌动蛋白被错误地折叠，并在携带患者变异的秀丽隐杆线虫的细胞中异常地分布。
“了解基因变化的影响可以指导治疗方式，因为需要增加正常蛋白质数量的治疗与当蛋白质有毒或过度活跃时所需的治疗不同。”
来自德国亚琛工业大学（RWTH Aachen University）和斯坦福大学（Stanford University）的合作者分别对斑马鱼和酵母的cct3变异进行了补充研究，前者阐明了该基因对大脑发育的影响，后者阐明了其在蛋白质折叠中的作用。
为了了解是否还有其他患有同样疾病的患者，研究人员挖掘了一个免费访问的全球智力和发育障碍患者数据库。他们发现22个个体在形成蛋白质折叠机器的8种CCT蛋白中的7种发生了遗传变化。在影响CCT1和CCT7蛋白变异的蛔虫中，再次发现了移动性和肌动蛋白折叠的异常，正如WashU医学团队观察到的CCT3功能失调一样。总之，这些患者代表了一种涉及蛋白质折叠机制的新型罕见遗传疾病。
“这项工作强调了使用更简单的模式生物，如秀丽隐杆线虫，为人类病理生物学提供新见解的重要性，”合著者加里·西尔弗曼（Gary Silverman）说。
“我们的研究结果可以告知临床医生、科学界、世界各地的患者和家属，使8蛋白复合物引起疾病所需的遗传信息发生了变化。”帕克与Schedl以及美国国立卫生研究院资助的WashU医学研究小组一起，旨在利用先进技术解决具有挑战性的医学谜团。
“如果下周一名患有脑部畸形和神经系统症状的患者被发现有影响蛋白质折叠机器的变异，那么患者就会得到诊断。”
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