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流感与疫苗佐剂
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前沿细胞因子疫苗佐剂介绍
1、IFN
IFN（干扰素）是一类广谱抗病毒细胞因 子，具有激活自然杀伤细胞、巨细胞、T细胞等，诱导抗病毒免疫应答的能力，并能直接诱导机体细胞产生抗病毒蛋白。许多佐剂通过诱导IFN的产生来发挥作用，有时也会将IFN直接加入疫苗中。
Ⅰ型IFN包括IFN-a和IFN-β等，主要由浆细胞样树突状细胞产生，可以促进髓样树突状细胞成熟并增强其抗原递呈能力，同时促进感染病毒细胞的凋亡。动物研究表明，IFN-a与流感减毒活疫苗或亚单位疫苗联用，能促进抗原特异性IgG2c和IgA抗体产生。有研究发现，在猪中将在大肠埃希菌中表达的猪重组IFN-a与流感灭活疫苗联合免疫，可以提高趋化因子受体的转录水平，诱导高水平抗血凝素特异性抗体并减轻临床症状。然而，一项将I型IFN用作黏膜佐剂的临床试验并没有明显提高特异性抗体水平，因此，将Ⅰ型IFN用作佐剂仍需进一步研究。
重组人干扰素γ（IFNγ）
Ⅱ型IFN即IFN-γ，主要由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生，在适应性免疫应答中发挥重要作用，包括促进树突状细胞的激活，增强细胞毒性反应，诱导B细胞产生抗体等。通过免疫小鼠将编码IFN-Y的质粒与编码流感血凝素的质粒混合免疫，可以诱导体液免疫和Th1型免疫记忆的产生。
M型IFN即IFN-λ，与I型IFN功能类似，通过上调IFN刺激基因的表达发挥抗病毒作用，但主要针对上皮表面，在腹腔或皮下免疫中无效。研究发现，将甲型H1N1流感病毒裂解疫苗与IFN-λ混合鼻腔免疫小鼠，可以调节适应性免疫，增强病毒特异性CD8+T细胞和依赖胸腺间质淋巴细胞生成素的IgG1、IgA抗体产生，抑制流感病毒的感染。
2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种重要的造血生长因子和免疫调节剂。它可以由多种细胞产生，例如成纤维细胞、内皮细胞、T细胞、巨噬细胞、间皮细胞和上皮细胞，并且许多肿瘤细胞也能产生GM-CSF。GM-CSF能够促进巨噬细胞、红细胞、粒细胞和巨核细胞等的增殖。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的来源、功能与疾病
在免疫应答中，GM-CSF由抗原呈递细胞（APC）激活静止的T细胞，并维持T细胞自身功能。同时，被激活的T细胞也能产生大量的GM-CSF，促进其功能的发挥，并增强APC的功能。
研究人员将流感病毒的HA茎部区域、5个M2e蛋白、核蛋白（NP）和GM-CSF组装成嵌合病毒样颗粒（VLP），并用于免疫小鼠。结果显示，这种免疫方法能够诱导强烈的抗同源或异源流感病毒的细胞和体液免疫应答，提高了保护率。
另一种集落刺激因子是Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L），它属于造血生长因子家族。Flt3L主要由骨髓基质细胞和T细胞产生，在调节淋巴细胞祖细胞和髓系祖细胞方面发挥重要作用。
正常情况下，Flt3L能够与多种细胞因子共同刺激细胞增殖并维持细胞存活。如果Flt3L被破坏，会导致造血功能缺陷、白细胞结构异常、自然杀伤细胞和树突状细胞减少。
研究显示，在使用Flt3L作为黏膜佐剂与CpG寡聚脱氧核苷酸和流感病毒裂解疫苗免疫小鼠时，可以诱导更多CD11b/c+树突状细胞，并实现较为平衡的Th1和Th2型免疫应答。此外，这种免疫方法还能诱导产生更高水平的HA特异性黏膜分泌型IgA抗体和血清IgG抗体，提高小鼠对致死量流感病毒的保护。
总的来说，GM-CSF和Flt3L是两种重要的免疫调节因子，在免疫应答中发挥关键作用，并且在疫苗研发和免疫治疗方面具有潜在应用价值。
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展望
参考
1，细胞因子佐剂在流感疫苗中的应用研究进展——赵森、陈则 上海生物制品研究所有限责任公司第四研究室)200051
2，韩冰,汤思淇,朱大帷等.新型疫苗佐剂研究进展[J].中国畜牧兽医,2023,50(06):2460-2467.
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