上周有2笔中国Biotech的重磅出海交易引起业内广泛关注与热议。
11月13日，普米斯宣布与BioNTech达成股权收购协议。根据协议条款，BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本。此外，BioNTech将在普米斯达到双方约定的里程碑条件时，额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。
11月14日，默沙东（MSD）宣布与礼新医药达成全球独家许可，获得礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。礼新医药将获得5.88亿美元的首付款，基于LM-299多项适应症的技术转让、开发、获批和商业化进展，礼新医药还将获得最高27亿美元的里程碑付款。
尽管普米斯临床管线丰富，但目前真正具有商业价值的恐怕只有PM8002（PD-L1/VEGF）双抗项目。因此上述2项交易实际上都是围绕PD-(L)1/VEGF双抗项目的。
结合之前已经出海的另2款PD-(L)1/VEGF双抗项目（康方生物的AK112及宜明昂科的IMM2510），本文将对4款双抗进行横向比较以分析近期交易背后的商业逻辑。
1. 立项
从PD-(L)1/VEGF双抗的研发历史（图1）来看，AK112毫无疑问是First-in-Class，早在2018年8月就递交了专利申请，由此猜测立项可能追溯到2016年。
图1. PD-(L)1/VEGF双抗的研发历史
在《创新药Fast Follow策略的未来》文中曾经推测，AK112的立项是基于罗氏于2014年起陆续开展的Atezolizumab联合Bevacizumab用于治疗多个实体瘤的临床试验。
2款PD-L1/VEGF双抗（IMM2510及PM8002）的专利申请时间分别为2019年12月及2020年8月，推测他们的立项是基于罗氏在2018年ASCO年会上首次公布了Atezolizumab+Bevacizumab的临床1期结果并于同年7月获FDA突破性疗法认证。
而LM-299的专利申请时间为2022年12月，结合其分子设计（详见下）及当时AK112已公布的临床数据，推测其立项很可能在2021年并且是针对AK112的Fast-follow。
2. 分子设计
从分子设计来看，4款PD-(L)1/VEGF双抗都选择了2+2对称结构的Format，而其中的3款双抗（AK112、PM8002、LM-299）结构高度相似，均以Bevacizumab为骨架而在重链C端连接PD-(L)1 scFv或VHH（图2）。
图2. 双抗结构示意图 (A)AK112; (B)PM8002; (C)IMM2510; (D)LM-299
IMM2510以PD-L1单抗为骨架，在重链N端连接VEGFR1的D2 domain作为VEGF trap。
在Fc功能方面，AK112、PM8002、LM-299均采用了LALA突变以去除ADCC功能，而IMM2510则引进了ADCC功能增强型突变（表1）。
表1. 4款PD-(L)1/VEGF双抗横向比较
3. 临床结果
作为First-in-Class的AK112已经积累了丰富的临床数据，并于今年5月获NMPA批准用于用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
特别是今年9月在WCLC会议上公布的HARMONi-2试验结果显示，AK112治疗的患者无进展生存期（PFS）为11.1个月，而Keytruda组患者的PFS仅为5.8个月。头对头研究结果表明，与Keytruda相比，AK112单抗将进展或死亡风险降低了49%（HR=0.51，P<0.0001），并实现了5.3个月的无进展生存期中位数改善，达到了该研究的主要目标。
在2024年ESMO大会上公布的PM8002联合化疗治疗EGFR突变NSCLC的临床2期试验结果显示，64例患者接受了PD-L1 TPS检测：28例为TPS<1%，23例为TPS 1%-49%，13例为TPS≥50%。所有患者均可评估安全性和疗效。研究结果表明：总体ORR为54.7%（35/64），DCR为95.3%（61/64）。在PD-L1 TPS<1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%；在TPS 1%-49%组，ORR为56.5%，DCR为100%；在TPS≥50%组，ORR为92.3%，DCR为92.3%。
尽管IMM2510在2021年8月就已进入临床，但目前公布的临床结果非常有限。而LM-299则于今年9月刚刚进入临床，目前还看不到任何结果。
4. 交易首付款
在中国创新药出海已常态化的今天，很多交易总额动不动就在10亿美元以上，但我们其实更应该以首付款金额来评价交易的价值。这是因为：1、首付款最能体现出买方对于项目的信心，因为首付款通常是无法追回的，因此对于买方来说往往是最大的风险；2、往往有更多临床数据的项目其交易的首付款占总交易金额的比例也更高；3、相当多的交易最终会在某个阶段因为各种原因终止而无法拿到全部里程碑付款。
2022年12月，康方生物宣布与Summit Therapeutics达成合作协议，后者获得康方生物PD-1/VEGF双抗AK112在美国、加拿大、欧洲、加拿大和日本的权益，Summit支付5亿美元预付款，以及最高50亿美元的总交易金额，包括开发、注册、商业化里程碑金额。当时AK112在中国的临床3期试验基本完成，这个价格算是合理。
PM8002及IMM2510在临床2期的时候出海，首付款金额分别为5500万美元及不到1000万美元，这个价格是明显偏低的，可能与卖方资金短缺急于促成交易有关。而刚刚进入临床1期的LM-299能拿到5.88亿美元首付款，不得不说是一个天价了，很大程度上是得益于AK112击败Keytruda的临床数据。
5、BioNTech/普米斯交易背后的逻辑
从普米斯角度来看，其临床管线众多（图3），手头上的现金可能无法支撑如此规模的临床管线开发。
图3. 普米斯研发管线
此外，普米斯临床管线上除PM8002及PM1080（中国权益已授权给翰森制药）项目外，几乎都是负资产（烧钱但短期内无法带来理想的临床结果）。比如PM8001（PD-L1/TGFb双抗）项目，尽管恒瑞在胃癌上取得突破，但普米斯还需要相当的投入才能成功。TIGIT相关项目（PM1009及PM1022）、CD73相关项目（PM1015及PM1086）、4-1BB相关项目（PM1003、PM1032及PM1030）均不被业界看好，因此普米斯在一级市场的估值在5亿美元左右，进一步融资相当困难。
从BioNTech角度来看，作为“新冠暴发户”手握几百亿美元现金并急于转型，疫情后一直在全球范围（特别是中国）扫货。从其公布管线可以看到，通过引进已经搭建起较丰富的ADC及双抗临床管线（图4），结合其自身的肿瘤疫苗管线，未来可以进行一系列临床联用开发。
图4. BioNTech临床管线
但可以想象BioNTech内部的研发能力，特别是大分子的研发能力较弱。通过并购普米斯获得其抗体（特别是双抗）研发的“Know-how"，能够快速提升BioNTech在大分子领域的研发能力。
因此以不到10亿美元的价格收购普米斯对于BioNTech来说是捡漏，而对于普米斯来说则是无奈的选择。
6、默沙东/礼新交易背后的逻辑
在今年ASCO会议前夕，康方生物宣布在非小细胞肺癌的 3 期临床试验中AK112击败了默克公司的 Keytruda。
这一消息犹如一颗重磅炸弹在业内及资本市场引起巨大反响，因为在此结果之前，还没有任何一种药物在 3 期 NSCLC 头对头试验中击败过 Keytruda。
尽管在ASCO会议期间，默沙东首席医学官Eliav Barr 博士在接受采访时表现得云淡风轻，“这对患者来说是个好消息，或者可能是另一种 （治疗） 选择”，但想必自那时起，默沙东高层已是翻江倒海。
站在默沙东的角度，从内心可能希望AK112治疗NSCLC的总体生存率（OS）相较Keytruda没有优势，但也不得不面对未来AK112在OS上也击败Keytruda这种可能性。
因此，对于默沙东来说引进一款PD-(L)1/VEGF双抗从投资角度更像是在股市中利用对冲策略来进行风险规避。
同时，默沙东需要一款与AK112在临床表现上高度一致的PD-(L)1/VEGF双抗以规避买到me-worse的风险。但由于临床数据有限，即使是PM8002也很难保证与AK112表现一样。在这种情况下，就不难理解默沙东为什么会选择了一款在设计上及临床前功能上与AK112几乎一样的一款PD-1/VEGF双抗LM-299，两者在分子设计上几乎一模一样，都是以Bevacizumab作为骨架在重链C端连接PD-1 scFv或VHH（图2A&D）。
至于为什么首付款给到了5.88亿美元，可能是参考了今年8月默沙东以7亿美元首付款收购已完成临床1期的CN201这一交易（详见CN201天价交易背后的天时地利人和）。
还有另一种可能是默沙东一直在与AK112海外权益拥有者Summit进行BD谈判，但由于价格太贵（Summit市值曾达231亿美元）还没有谈拢，而通过引进一款PD-1/VEGF双抗可以增加默沙东在谈判桌上的筹码。
值得一提的是，这一交易的另一大赢家是金斯瑞，因为LM-299中的PD-1 VHH是从金斯瑞引进得到的，根据协议金斯瑞可以得到预付款的40%，其他里程碑付款的25%和特许使用权费用的25%，也就是说金斯瑞可以得到2.35亿美元预付款和高达6.75亿美元的里程碑付款。
不知道面对这一大笔钱，Frank是高兴呢还是遗憾呢？高兴的是仅凭PD-1 VHH授权就能收获2.35亿美元对于任何CRO来说都是天文数字：1、中国有能力产出相似PD-1 VHH的CRO至少在10家以上；2、金斯瑞孵化的传奇生物在2017年及2023年的2笔出海交易的首付款分别为3.5及1亿美元。
遗憾在哪里呢？很少有人知道Frank在孵化了传奇生物不久后还孵化了一家专注于大分子药物的Biotech：Qragen。但在2017年12月传奇生物与强生的巨额合作后，为了加大在细胞治疗方面的研发，Qragen的全体人员并入了传奇生物。
很遗憾，7年后传奇生物的下一款Carvykti仍遥遥无期，而中国Biotech在双抗领域却迎来了大爆发。假如当年Qragen没有解散并且在2018年启动PD-1/VEGF双抗项目，那将是紧跟AK112的全球第二款PD-1/VEGF双抗，因为根据BioNTech披露，PM8002项目是2019年9月启动的。如果那样Qragen很可能成就另一个传奇。
当然，这些都是事后诸葛亮的假设，世上没有后悔药，创新药领域机会一直都有，让我们向前看。
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