临床科研｜早孕期自然流产的遗传学病因：815例分析

学术 2024-10-11 17:03 北京

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本文引用格式：姜楠, 于美芹, 赵炜, 等. 早孕期自然流产的遗传学病因：815例分析[J]. 中华围产医学杂志, 2024, 27(9): 762-767. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20230905-00185.

姜楠 1于美芹 2赵炜 1李朔 1

1. 青岛大学附属妇女儿童医院基因检测中心，青岛 266034；2. 青岛大学附属妇女儿童医院检验科，青岛 266034

通讯作者：李朔，Email：surelee@126.com，电话：0532-68661309

基金信息：青岛市医疗卫生重点学科建设项目

文章编号：1007-9408（2024）09-0762-06

摘要

目的分析早孕期自然流产的遗传学病因。

方法本研究为回顾性研究。研究对象为2021年1月至2022年12月在青岛大学附属妇女儿童医院因孕6～13周自然流产自愿检测早孕期流产胚胎的患者815例。采用高通量测序技术对流产组织进行检测，利用生物信息学方法分析结果。采用χ²检验进行统计学分析。

结果（1）815例研究对象中检出染色体异常525例（64.4%），包括染色体数目异常479例（91.2%，包括非整倍体异常421例和三倍体58例），结构异常（拷贝数变异，copy number variation， CNV）44例（8.4%），单亲二体2例（0.4%）。（2）染色体数目异常以染色体非整倍体最常见（87.9%，421/479），涉及除1号染色体的所有染色体，以16-三体最多（17.5%，84/479），其次为X染色体单体（13.4%，64/479）和22-三体（11.3%，54/479）。27例（5.6%）存在多种染色体异常。在9例常染色体单体中，21号染色体单体7例，18和4号染色体单体各1例。（3）44例结构异常中，发现62个致病性或可能致病性CNV，片段长度为19.58 Mb（1.08～103.81 Mb）。涉及8号染色体的CNV最多，为16个（25.8%，16/62），其次为4号和18号染色体［各6个（9.7%，6/62）］。62个CNV中的10个（16.1%）片段大小≤5 Mb，包括3例微缺失综合征。（4）对低深度全基因组CNV测序（low-depth copy number variation sequencing， CNV-seq）结果未提示常染色体数目异常的胚胎进行荧光定量聚合酶链反应验证，检出2例全染色体组单亲二体，均为父源性单亲二体，为完全性葡萄胎。（5）CNV-seq结果提示胚胎存在CNV的44例中，32例孕妇及其配偶选择进行外周血染色体核型分析，其中一方为染色体平衡易位携带者9例（28.1%）。这9例样本均涉及2条染色体变异，且均位于染色体末端。对于片段大小≤5 Mb的CNV，有2例进行了CytoScan 750K芯片检测，结果与CNV-seq测序结果基本一致。（6）32对进行了外周血染色体核型分析的夫妻中，9对（28.1%）进行了染色体相关区域的荧光原位杂交检测，其中正常6例，异常3例。荧光原位杂交异常区域与染色体核型结果一致。（7）年龄≥35岁的孕妇胚胎染色体异常率，以及胚胎染色体数目异常率明显高于年龄<35岁者［75.8%（182/240）与59.6%（343/575），χ²=23.37；73.3%（176/240）与53.2%（306/575），χ²=19.34；P值均<0.001］。2组孕妇的胚胎染色体结构异常率差异无统计学意义。

结论染色体数目异常是早孕期自然流产的主要原因，在流产年龄≥35岁的孕妇中表现更为明显。CNV-seq可能更适用于早孕期自然流产胚胎的检测。

关键词流产；染色体畸变；单亲二体性；全基因组测序；回顾性研究

自然流产是临床常见的妊娠并发症之一，发生率占全部妊娠的10%～15%，其中超过50%的自然流产由染色体异常导致^［1］。导致自然流产的因素包括遗传、内分泌、感染、解剖因素，以及母体自身免疫系统疾病等，其中遗传因素，尤其是胚胎染色体异常，是自然流产发生的主要原因。临床常用的流产组织遗传学诊断技术包括染色体核型分析、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）、荧光定量聚合酶链反应（quantitative fluorescence polymerase chain reaction， QF-PCR）和染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis， CMA）等^［2-3］。二代测序技术在检测流产组织的非整倍体和CNV中具有非常高的灵敏度和特异度^［4-5］，是一种快捷、准确、高成功率的检测流产组织的手段。本研究采用低深度全基因组CNV测序（low-depth copy number variation sequencing， CNV-seq）技术对815例排除母体组织污染的早孕期自然流产样本进行检测，对测序结果提示胎儿存在染色体结构异常的孕妇及其配偶建议行外周血染色体核型分析及其他相关检测，以期为夫妻双方再次生育提供遗传风险评估和指导。

一对象与方法

（一）研究对象

本研究为回顾性研究。研究对象为2021年1月1日至2022年12月31日期间，因自然流产或胚胎停止发育等原因，自愿在青岛大学附属妇女儿童医院进行CNV-seq检测早孕期流产胚胎的孕妇815例。815例孕妇年龄（32.4±4.7）岁，范围为22~51岁；发生自然流产或胚胎停止发育时的孕周为（9.3±1.6）周，范围为6~13周；均经B超提示胚胎停止发育（无心管搏动）。本研究经本院伦理委员会审查批准（QFELL-YJ-2023-54），所有研究对象接受检测前遗传咨询，并签署知情同意书。

（二）研究方法

1.CNV-seq：选取绒毛或流产物10 mg，采用QIAamp DNA Blood Mini Kit试剂盒提取基因组DNA，应用华大基因CNV-seq试剂盒进行基因组DNA的文库构建和纯化，并用Qubit 3.0荧光计测定DNA浓度。文库在MGISEQ-2000测序平台进行测序，利用华大Halos CNV-seq一体机对染色体非整倍体及100 kb以上的CNV进行分析。

2.CNV的判断及评价：对所测得的CNV参照人类染色体不平衡和表型数据库、在线人类孟德尔遗传数据库、PubMed和ClinGen等数据库及相关文献判读其临床意义。

3.CNV-seq补充验证：对CNV-seq检测未提示常染色体数目异常的胚胎应用达安基因公司21-三体/性染色体多倍体检测试剂盒及18-三体/13-三体多倍体检测试剂盒进行QF-PCR检测，以进行三倍体或多倍体的倍性分析及排除母体组织污染。

4.外周血染色体核型分析：抽取夫妻双方外周血各2 ml，接种于培养基，进行外周血细胞培养、制片、胰酶消化和吉姆萨染色显带，计数30个中期分裂相，分析5个核型。按照《人类细胞基因组学国际命名体系2020版》对核型进行描述。

5.分析流产年龄与胚胎异常的关系：孕妇高龄是妊娠非整倍体胎儿的高危因素。为了明确流产年龄与胚胎异常的关系，本研究根据孕妇发生流产时的年龄将815例样本分为年龄≥35岁组及年龄<35岁组。

6.其他相关检测：（1）CytoScan 750K芯片检测：采用美国Affymetrix公司的CytoScan 750K芯片进行检测，实验操作严格按照标准操作流程进行。结果判读参考常用国际公共数据库，根据美国医学遗传学与基因组学学会指南^［6-8］进行结果分析。（2）应用Vysis特异性FISH探针对染色体相关区域进行检测：染色体收获、制片、干燥后，进行消化、洗涤、固定、晾干，加入Vysis亚端粒探针或相应区域特异性探针，杂交过夜，洗片，观察计数。

（三）统计学分析

采用SPSS 20.0进行统计学分析。计量资料呈正态分布者用±s表示，非正态分布者以M（min~max）表示。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二结果

（一） CNV-seq及QF-PCR验证结果

在815例研究对象中检出染色体异常病例525例（64.4%）。525例中，染色体数目异常479例（91.2%），结构异常（CNV）44例（8.4%），单亲二体2例（0.4%）。

1.染色体数目异常：染色体数目异常包括染色体非整倍体（421例，87.9%）和三倍体（58例，12.1%），其中CNV-seq诊断三倍体41例，QF-PCR辅助诊断三倍体17例。见表1~2。

表1 479例染色体数目异常类型分布

表2 累及一条染色体的非整倍体分布

2.染色体结构异常：815例样本检出染色体结构异常44例（5.4%），共发现62个致病性或可能致病性CNV，片段长度为19.58 Mb（1.08～103.81 Mb）。涉及8号染色体的CNV最多，共有16个（25.8%，16/62）；其次为4号和18号染色体，各6个（9.7%，6/62）。62个CNV中的10个（16.1%）片段大小≤5 Mb，包括3例微缺失综合征，分别为15q11.2、8p23.1和1p36缺失综合征各1例。

3.染色体杂合性缺失检测：对CNV-seq结果未提示常染色体数目异常的胚胎进行QF-PCR验证，检出2例全染色体组单亲二体，均为父源性单亲二体，为完全性葡萄胎，表现为绒毛水肿、滋养细胞增殖。

（二）外周血染色体核型分析结果

CNV-seq结果提示胚胎存在CNV共44例，32例胚胎父母选择进行外周血染色体核型分析，其中一方为染色体平衡易位携带者9例（28.1%），均涉及2条染色体变异，且均位于染色体末端。见表3。

表3 9例流产胚胎拷贝数变异信息及父母外周血染色体核型分析结果

（三） CytoScan 750K芯片检测结果

对于片段大小≤5 Mb的CNV，有2例进行了CytoScan 750K芯片检测，芯片结果与CNV-seq测序结果基本一致。见表4。

表4 CytoScan 750K芯片结果与高通量测序结果比较

注：CMA：染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis）；CNV-seq：低深度全基因组拷贝数变异测序（low-depth copy number variation sequencing）

（四）染色体相关区域FISH检测结果

32对进行了外周血染色体核型分析的夫妻中，有9对（28.1%）进行了染色体相关区域的FISH检测，其中正常6例，异常3例（表3例1、4和8），分别为46，XX，t（8；17）（p21.3；p11.2）和46，XY，t（7；9）（q36.1；q33.2）、46，XY，t（2；15）（p24.1；q24.3）。FISH异常区域与染色体核型结果一致。

（五）年龄因素

年龄≥35岁的孕妇胚胎染色体异常率和胚胎染色体数目异常率明显高于年龄<35岁者［分别为75.8%（182/240）与59.6%（343/575），χ²=23.37；73.3%（176/240）与53.2%（306/575），χ²=19.34；P值均<0.001］。年龄≥35岁和<35岁孕妇的胚胎染色体结构异常率差异无统计学意义［2.5%（6/240）与6.4%（37/575），χ²=0.88，P=0.348］。

三讨论

1.染色体异常与自然流产的关系：自然流产的病因比较复杂，主要原因之一是胚胎染色体异常，其中多数为染色体数目异常^［9］。染色体片段缺失及重复也可导致自然流产^［10］。CNV-seq技术能检出23对染色体非整倍体及除染色体着丝粒区和异染色质区以外的100 kb以上的缺失或重复。本研究用CNV-seq技术检测了815例自然流产的组织样本，共检出染色体异常病例525例，检出率为64.4%，与国内既往报道的检出率相近^［11-12］。其中，染色体数目异常479例，占91.2%，其中以染色体非整倍体最常见，16-三体发生频率最高，其次为X单体和22-三体。与以往研究相比^［13-15］，本研究涉及除1号染色体外的所有染色体，虽未检出1号染色体三体，但检出19号染色体三体1例。由于19号染色体是一个基因极其丰富的染色体，因此到目前为止，罕见关于19号染色体三体及三体嵌合体的报道^［16］。

染色体结构变异也是自然流产的重要原因。致病性CNV因基因剂量改变、基因断裂及位置效应等方式干扰基因编码蛋白的功能，可导致相应的病理性改变，是自然流产的病因之一。本研究检测出染色体结构异常共44例，阳性率5.4%（44/815），与陈诚星等^［17］的报道相近，但明显低于倪蓉等^［18］报道的10.7% ，可能与该研究样本量较少（112例）有关。本研究44例结构异常中，涉及8号染色体的CNV占比最高，且断裂位点多包含8p23.1区段，可能与8号染色体结构的特殊性，即8p23.1区段上正常拷贝数片段两端的OR基因簇重复序列（8p-OR）有关。此处通常存在高度同源序列，OR基因簇在减数分裂Ⅰ期同源染色体联会过程中发挥重要作用，易形成不平衡的配子。此外，对于存在2条CNV的样本，提示夫妻双方存在染色体相互平衡易位的可能性较大。在本研究中，夫妻一方为平衡易位携带者的概率为28.1%（9/32），故针对携带染色体结构变异的胚胎建议夫妻双方行外周血染色体核型分析和针对性的FISH检测，以排除因夫妻双方染色体平衡易位导致的胚胎染色体结构异常，为再次生育进行遗传风险评估。

同时，本研究显示孕妇流产年龄≥35岁组的异常发生率明显高于年龄<35岁组，尤其是胚胎染色体数目异常，其差异具有统计学意义。因此，孕妇年龄越大，发生染色体异常的概率越大。

2.本研究的优势与局限性：本研究通过CNV-seq技术对流产组织进行检测结果显示胚胎染色体数目异常是导致早孕期流产的主要原因。传统方法中鉴定胚胎染色体数目异常主要采用FISH、QF-PCR、染色体核型分析和CMA等技术。但FISH和QF-PCR只能检测13、18、21号染色体及性染色体数目异常，覆盖面窄，检出率低；染色体核型分析和CMA虽然可以检测所有的染色体，但核型培养时间长，失败率高，而CMA成本明显较高。与其他技术相比，CNV-seq具有操作简便、成本低、成功率高、检测时间短和兼容性好等优点，但CNV-seq技术也有局限性，如无法对包括单亲二体在内的杂合性缺失进行检测。若临床高度怀疑胎儿为单亲二体，则建议用短串联重复序列或单核苷酸多态性微阵列等技术进行检测^［19］。

3.小结：胚胎染色体数目异常是导致早孕期流产的主要原因。孕妇年龄越大，胚胎染色体非整倍体异常及结构异常发生的概率越大，更容易导致胚胎早期停止发育。对自然流产的夫妇进行染色体相关检测并进行遗传学病因分析，对其再生育有重要的指导意义。CNV-seq可能更适用于早孕期自然流产胚胎的检测。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突

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供稿编辑：李晔

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临床科研｜早孕期自然流产的遗传学病因：815例分析

一 对象与方法

（一） 研究对象

（二） 研究方法

（三） 统计学分析

二 结果