2024年11月15日和5月16日，中国农业大学动物医学院沈建忠院士团队相继在《今日纳米》（Nano Today）和《美国化学学会·纳米》（ACS Nano）杂志在线发表研究论文《靶向脂肪组织的级联递送系统调节糖脂代谢以治疗全身性肥胖及其相关并发症》（Adipose tissue targeted sequential delivery system regulating glycolipid metabolism for systemic obesity and its comorbidities）和《具有天然脂肪组织靶向能力的重组高密度脂蛋白平台用于局部减脂》（Development of Recombinant High-Density Lipoprotein Platform with Innate Adipose Tissue-Targeting Abilities for Regional Fat Reduction）。
《2020年中国宠物消费白皮书》显示，肥胖问题占比21.5%，位列宠物健康问题第一位。在人类健康中，肥胖能诱发多种慢性疾病，如糖尿病，高血压，癌症等，严重危害公众健康，且日益严重。但在临床应用中，肥胖治疗可选择的药物非常有限，且尚无特别安全有效的减脂药物。传统治疗方案如减脂手术、饮食控制等又存在多种弊端，如感染风险、难以持续进行等。因此，开发新型药物递送策略以替代传统减脂药物，从而实现更加安全、有效的肥胖治疗尤为重要。
在《靶向脂肪组织的级联递送系统调节糖脂代谢以治疗全身性肥胖及其相关并发症》（Adipose tissue targeted sequential delivery system regulating glycolipid metabolism for systemic obesity and its comorbidities）研究中，构建了一种负载重组高密度脂蛋白的口服复合微球药物递送系统（rHDL@RM/MS），以实现罗格列酮（Rosi）和二甲双胍（Met）在全身脂肪组织、肠道和肝脏组织中的靶向递送，高效治疗系统性肥胖及肥胖相关疾病。利用重组高密度脂蛋白对脂肪组织、肠道和肝脏组织的天然靶向能力（靶向细胞表面高表达的SR-BI受体）及口服微球在胃肠道的pH响应特性，实现了无痛、安全、高效的减脂治疗。
该文章在体外诱导成熟的白色脂肪细胞，以探究双载药重组高密度脂蛋白纳米颗粒（rHDL@RM）对白色脂肪细胞棕化的分子机制。研究发现，rHDL@RM处理白色脂肪细胞后，细胞表现出明显的褐变效应，脂滴数量和尺寸显著减小。在分子水平上，棕色脂肪细胞产热程序的重要调节因子PPARγ 和 C/EBPα显著上调，并且PPARγ 共激活剂-1α (Pgc-1α)显着上调，棕色脂肪转换相关转录调节因子 Fgf21表达上调，详见图1。
图1 rHDL@RM 在体外促进白色脂肪细胞棕化
深入研究该药物递送系统对全身肥胖和肥胖并发症的体内疗效，构建高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型。研究表明，rHDL@RM/MS治疗后，小鼠体重减少44.6% ，肥胖小鼠恢复到正常体重水平。通过从小鼠身体不同区域分离白色脂肪组织发现rHDL@RM/MS 处理的肥胖小鼠的白色脂肪组织总重量减少了70%。H&E 染色结果表明，rHDL@RM/MS处理组的白色脂肪细胞收缩，棕色脂肪细胞明显增多，并且有明显的血管生成，详见图2。
图2 rHDL@RM/MS对HFD诱导的肥胖小鼠的减脂作用
通过对肥胖小鼠肝脏组织进行生化指标检测和组织学分析，进一步探rHDL@RM/M对HFD小鼠的NAFLD治疗效果。研究表明rHDL@RM/MS治疗显着降低肝脏中的脂质沉积，脂滴空泡和气球变性消失。此外，肝细胞损伤的敏感指标GPT、GGT、GOT水平显著降低。这些结果表明，rHDL@RM/MS可减少肝脂质积累并有效治疗肝功能障碍，详见图3。
图3 rHDL@RM/MS有效治疗肥胖小鼠脂肪肝
通过精确代谢组学分析发现rHDL@RM/MS治疗后，血清中甘油脂代谢和脂肪酸 β-氧化相关的游离代谢产物的增加，甘油利用增强。此外，由于脂质代谢底物消耗增加，rHDL@RM/MS 显着降低了血清中 TCA 循环相关代谢物的浓度。rHDL@RM/MS能够加快甘油三酯水解，调节宿主线粒体呼吸、能量代谢和脂肪酸代谢，有效治疗全身肥胖，详见图4。
图4 rHDL@RM/MS促进脂肪酸代谢和线粒体呼吸
该研究设计了一种新型的多功能仿生rHDL复合微球药物递送系统，通过促进白色脂肪细胞棕化，增加系统产热和能量代谢，更加安全、高效地治疗全身肥胖和相关并发症，为肥胖的临床治疗提供有力的理论依据。
中国农业大学动物医学院基础兽医系博士生陈莹娴为论文第一作者，兽医公共卫生安全全国重点实验室沈建忠院士和马晓溦副教授为论文的共同通讯作者。该研究受国家自然科学基金项目（32171389）等资助。
在《具有天然脂肪组织靶向能力的重组高密度脂蛋白平台用于局部减脂》（Development of Recombinant High-Density Lipoprotein Platform with Innate Adipose Tissue-Targeting Abilities for Regional Fat Reduction）研究中，设计了一种负载重组高密度脂蛋白的温度敏感水凝胶药物递送系统（rHDL@Res/gel），以实现白藜芦醇（Res）在局部脂肪组织中的靶向递送。利用重组高密度脂蛋白对脂肪组织的天然靶向能力及温敏水凝胶在局部组织对药物控释特性，实现了靶向脂肪细胞、促进白色脂肪细胞棕化、调节脂质代谢和控制炎症的多元化肥胖治疗策略。
在体外研究中，载药重组高密度脂蛋白纳米颗粒（rHDL@Res）可高效靶向脂肪细胞表面的SR-BI，被脂肪细胞摄取并诱导白色脂肪细胞棕化。rHDL@Res处理后，脂肪细胞内脂滴数量和脂滴大小均减小，对脂肪细胞的脂质积累有明显的抑制作用；此外，脂肪细胞中线粒体的数量和长度都显著增加，表现为细长丝状结构特征，线粒体代谢旺盛，有效增加了脂肪细胞能量消耗，详见图5。
图5 rHDL@Res在细胞水平上的减脂作用及促进线粒体发生
在体内研究中，rHDL@Res/gel处理组肥胖小鼠腹股沟白色脂肪组织（ingWATs）减少了68.2%，H&E染色结果表明rHDL@Res/gel处理组白色脂肪细胞明显萎缩，棕色脂肪细胞大量出现。同时，小鼠体重相对于初始重量减少了27%，详见图6。
图6 rHDL@Res/gel对HFD诱导的肥胖小鼠的减脂作用
通过脂质组学分析rHDL@Res/gel对脂质代谢的影响。研究表明，rHDL@Res/gel激活AMPK信号通路，促进了脂肪酸向磷脂（PA，PC）的转化，加速了脂肪动员，减少了甘油三酯的蓄积，从而导致脂肪组织的减少，详见图7。
图7 rHDL@ Res/gel对脂质代谢产物的调节
该研究设计了一个基于rHDL的仿生型药物递送系统，通过促进脂肪细胞棕化，从源头有效控制局部肥胖，为肥胖的临床治疗提供了全新的视角和理论依据。
中国农业大学动物医学院基础兽医系博士生韩军华和陈莹娴为论文第一作者，兽医公共卫生安全全国重点实验室沈建忠院士团队的马晓溦副教授为论文通讯作者。该研究受国家自然科学基金项目（32171389）等资助。
基于以上的研究基础，由4位专业学位博士生和2位专业学位硕士生组成的“瘦宠联盟”团队，携作品《创建仿生靶向平台，革新宠物减脂手段》参加全国第二届兽医专业学位研究生创新创业大赛，作品聚焦宠物面临的痛点，以技术、方法等创新为核心，体现兽医专业领域的创新实践成果，荣获大赛一等奖。
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