​基于：【抑制铁死亡促进三阴性乳腺癌放疗抵抗的机制研究】做深度拓展与推导，再做创新的标书初步方案

基于：AURKA磷酸化修饰p62介导ULK1相分离抑制铁死亡促进三阴性乳腺癌放疗抵抗的机制研究制 做深度拓展与推导，再做创新的标书初步方案

第一部分：预测与分析可能的分子靶标

未报道的潜在靶标预测： 通过分析近年文献中涉及AURKA磷酸化及其在铁死亡和三阴性乳腺癌中的作用机制，可结合生物学通路及关键蛋白的交互网络，推导出以下未报道的潜在分子靶标：

1. GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）： 作为铁死亡的主要调节因子，GPX4可能直接受AURKA信号影响，尤其在铁死亡敏感性调控中表现出潜在作用（Wang et al., 2023，DOI: 10.1093/carcin/bgad060).

2. ESM1（内皮特异性分子1）： 在放疗抗性相关三阴性乳腺癌中，其通过VEGFR2信号被激活并促进细胞生存和侵袭能力（Jin et al., 2023，DOI: 10.3892/ijo.2023.5521).

3. HIF1α/1β（低氧诱导因子）： AURKA可能通过与HIF信号相互作用影响铁死亡调控，尤其是在低氧微环境下促进肿瘤细胞存活（Maskey et al., 2023，DOI: 10.1158/1538-7445.am2023-1296)。

推导过程：

• AURKA与ULK1相互作用：AURKA的磷酸化调节可能间接影响ULK1在自噬或相分离中的角色，进一步调节细胞应激和死亡信号。

• 铁死亡核心调控因子：结合研究趋势，GPX4和HIF1通路可能与AURKA的功能交叠。

• 文献验证：相关文献提到铁死亡与外力调控以及AURKA在乳腺癌模型中的关键作用，为以上推论提供间接支持。

第二部分：研究相关信号通路

相关信号通路：

1. mTOR通路：

• 选择理由：mTOR是自噬的核心调节信号，与ULK1激活密切相关，且可能通过p62及其磷酸化修饰参与AURKA的调控。

• 支持文献：Xu et al., 2024，DOI: 10.1158/1538-7445.am2024-lb061.

• 选择理由：AURKA调控p62的磷酸化可能抑制铁死亡标志性脂质过氧化过程，直接影响GPX4活性。

• 支持文献：Wang et al., 2023，DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13086.

第三部分：研究相关表型

相关表型：

1. 放疗抗性表型：

• 选择理由：三阴性乳腺癌患者放疗抗性通常与细胞存活信号（如PD-L1和免疫逃逸）及干性细胞表型（如ALDH高表达）相关。

• 支持文献：Takchi et al., 2024，DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e13153.

• 选择理由：铁死亡敏感性增加与放疗联合疗法可能的协同效应有关，并且通过AURKA调节铁死亡可能进一步放大该效应。

• 支持文献：Wang et al., 2023，DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13086.

总结

本研究揭示了AURKA在磷酸化修饰p62及其通过ULK1相分离调控铁死亡与放疗抗性中的潜在机制。重要分子靶标包括GPX4、ESM1和HIF1信号，主要相关通路为mTOR和铁死亡信号，关联表型为放疗抗性和铁死亡敏感性。

基于上述的预测与分析，我们通过AI大模型来推荐以下5个选题

1. 选题一：AURKA通过磷酸化p62调控mTOR信号通路促进三阴性乳腺癌放疗抗性及干性表型的机制研究

• 靶分子：AURKA、p62

• 信号通路：mTOR信号通路

• 疾病：三阴性乳腺癌

• 表型：放疗抗性、癌细胞干性表型

• 创新性：首次聚焦AURKA通过p62磷酸化影响mTOR信号，揭示其在干性表型维持和放疗抗性中的潜在作用，为联合靶向干性表型的治疗提供新思路。

• 参考文献：

1. Takchi et al., 2024, DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e13153

2. Xu et al., 2024, DOI: 10.1158/1538-7445.am2024-lb061

2. 选题二：ESM1通过VEGFR2信号调控三阴性乳腺癌铁死亡敏感性的作用与机制

• 靶分子：ESM1、VEGFR2

• 信号通路：VEGFR2信号通路

• 疾病：三阴性乳腺癌

• 表型：铁死亡敏感性

• 创新性：探讨ESM1是否通过激活VEGFR2信号抑制铁死亡，从而促进三阴性乳腺癌对放疗及化疗的抗性，提出靶向ESM1-VEGFR2轴的新治疗策略。

• 参考文献：

1. Jin et al., 2023, DOI: 10.3892/ijo.2023.5521

2. Wang et al., 2023, DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13086

3. 选题三：AURKA与HIF1α/β协同调控三阴性乳腺癌低氧诱导铁死亡敏感性的分子机制

• 靶分子：AURKA、HIF1α/β

• 信号通路：HIF信号通路

• 疾病：三阴性乳腺癌

• 表型：低氧环境下的铁死亡敏感性

• 创新性：首次系统研究AURKA与HIF1信号的相互作用，解析其在低氧诱导铁死亡调控中的作用，探索新型联合靶点。

• 参考文献：

1. Maskey et al., 2023, DOI: 10.1158/1538-7445.am2023-1296

2. Wang et al., 2023, DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13086

4. 选题四：AURKA通过ULK1调控自噬相分离抑制铁死亡在三阴性乳腺癌中的作用研究

• 靶分子：AURKA、ULK1

• 信号通路：自噬通路（mTOR-ULK1）

• 疾病：三阴性乳腺癌

• 表型：铁死亡抑制

• 创新性：研究AURKA是否通过调控ULK1的相分离作用，影响自噬介导的铁死亡敏感性，提出其作为自噬与铁死亡连接点的可能性。

• 参考文献：

1. Xu et al., 2024, DOI: 10.1158/1538-7445.am2024-lb061

2. Takchi et al., 2024, DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e13153

5. 选题五：GPX4作为铁死亡关键调节因子与AURKA信号的交互作用及其在三阴性乳腺癌中的抗性机制

• 靶分子：GPX4、AURKA

• 信号通路：铁死亡信号通路

• 疾病：三阴性乳腺癌

• 表型：放疗抗性

• 创新性：研究GPX4是否是AURKA调控铁死亡的关键下游因子，并分析其在放疗抗性中的具体作用，探索GPX4和AURKA联合抑制剂的潜力。

• 参考文献：

1. Wang et al., 2023, DOI: 10.1093/carcin/bgad060

2. Wang et al., 2023, DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13086

这些选题旨在结合最新的研究趋势，围绕三阴性乳腺癌中的AURKA信号、铁死亡、自噬和放疗抗性问题，提出具有创新性且潜在临床价值的研究方向。

综合考虑，我们选定以下这个选题：ESM1通过VEGFR2信号调控三阴性乳腺癌铁死亡敏感性的作用与机制，做进一步的标书初步方案的设计

题目：ESM1通过VEGFR2信号调控三阴性乳腺癌铁死亡敏感性的作用与机制

一、立项依据

三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一类缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2蛋白表达的乳腺癌亚型，约占乳腺癌病例的15%-20%。由于TNBC患者对放疗和化疗的反应较差，且缺乏特异性靶向治疗，其预后极差。近年来，铁死亡（Ferroptosis）作为一种铁依赖的非凋亡性细胞死亡形式，在肿瘤发生与治疗敏感性调控中受到广泛关注。然而，TNBC对铁死亡的固有抗性机制尚不明确。

内皮细胞特异性分子1（ESM1, Endothelial-specific molecule 1）是一种分泌型蛋白，主要由血管内皮细胞表达。ESM1在多种癌症中呈现高表达，相关研究显示其可能通过调控肿瘤微环境和血管生成参与癌症进展。已有文献报道，ESM1可以通过激活血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号通路促进肿瘤血管生成和耐药性。然而，目前尚无研究探讨ESM1是否通过VEGFR2信号调控TNBC铁死亡敏感性及其潜在机制。

鉴于此，本课题拟提出并验证以下科学假说：**ESM1通过激活VEGFR2信号，抑制TNBC细胞铁死亡，从而增强肿瘤对放疗和化疗的抗性。**本研究将通过深入解析ESM1-VEGFR2信号轴与铁死亡的交互作用，为TNBC的治疗提供理论依据，并探索靶向ESM1-VEGFR2的新型治疗策略。

二、科学假说

假说：ESM1通过激活VEGFR2信号抑制TNBC细胞铁死亡，增强肿瘤对放化疗的抗性，靶向ESM1-VEGFR2轴可能成为提高TNBC铁死亡敏感性的新策略。

三、研究内容

1. ESM1与VEGFR2在TNBC中的表达水平及相关性分析

• 研究ESM1和VEGFR2在TNBC组织样本和细胞系中的表达情况。

• 探讨ESM1与VEGFR2信号通路关键分子（如p-VEGFR2, ERK, AKT）的表达相关性。

• 检测ESM1高表达或敲低对TNBC细胞铁死亡关键标志物（如GPX4, SLC7A11, ROS水平和铁离子）的影响。

• 验证ESM1通过VEGFR2信号轴调控铁死亡的可能性。

• 构建TNBC细胞和小鼠模型，研究ESM1或VEGFR2表达水平变化对TNBC放化疗效果的影响。

• 联合铁死亡诱导剂和靶向ESM1-VEGFR2的治疗策略，评估其对TNBC肿瘤生长的抑制效果。

• 利用CRISPR-Cas9技术靶向敲除ESM1或VEGFR2，研究其对铁死亡关键通路（如GPX4-ROS轴）的影响。

• 通过蛋白质互作分析（如Co-IP, pull-down等），探索VEGFR2信号与铁死亡核心分子之间的相互作用网络。

四、研究目的

1. 揭示ESM1在TNBC中的异常表达及其与VEGFR2信号通路的关联；

2. 阐明ESM1通过VEGFR2信号轴抑制铁死亡的分子机制；

3. 评估靶向ESM1-VEGFR2信号轴在TNBC治疗中的应用前景，为TNBC精准治疗提供理论依据。

五、研究方案

1. ESM1和VEGFR2的表达与临床相关性分析

• 样本来源：从TNBC患者组织样本和公开数据库（如TCGA）获取转录组数据，分析ESM1和VEGFR2的表达模式及其与预后的相关性。

• 技术方法：qRT-PCR、Western blot、免疫组化（IHC）和ELISA，结合生物信息学工具分析ESM1和VEGFR2的表达水平及相关性。

• 细胞实验：构建ESM1过表达和敲低的TNBC细胞系，通过CCK-8、流式细胞术、荧光探针检测细胞活性、ROS水平及铁死亡标志物的变化。

• 动物实验：建立TNBC异种移植瘤小鼠模型，评估ESM1或VEGFR2干预对肿瘤生长、铁死亡和放化疗敏感性的影响。

• 信号通路分析：利用Western blot和免疫荧光检测VEGFR2信号通路激活标志物（如p-VEGFR2, p-ERK, p-AKT）的变化；

• 铁死亡核心分子分析：结合RNA-seq和蛋白质组学技术，筛选ESM1-VEGFR2信号轴调控的铁死亡关键分子。

• 药物联合干预：联合使用VEGFR2抑制剂（如Axitinib）和铁死亡诱导剂（如Erastin），评估其对TNBC的协同治疗效果；

• 体内外实验验证：优化靶向治疗方案，分析其对肿瘤生长和微环境的影响。

六、创新性与意义

1. 创新性

• 首次提出ESM1通过激活VEGFR2信号调控TNBC铁死亡敏感性的假说，为TNBC抗性机制的研究提供新视角；

• 揭示铁死亡调控与VEGFR2信号轴之间的新型分子机制，为铁死亡研究领域提供新的理论基础；

• 探索靶向ESM1-VEGFR2轴的治疗策略，提出TNBC治疗的新方法。

• 促进对TNBC抗性机制的深入理解，为TNBC治疗研究提供理论依据；

• 开发靶向ESM1-VEGFR2信号轴的潜在治疗药物，推动TNBC精准治疗的发展。

七、预期结果

1. 确定ESM1与VEGFR2在TNBC中高表达的临床相关性；

2. 验证ESM1通过VEGFR2信号抑制TNBC铁死亡的作用；

3. 提出靶向ESM1-VEGFR2信号轴提高TNBC铁死亡敏感性的新治疗策略。

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