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负面偏见是抑郁发作的基本特征，导致患者将更多的负效价归因于环境线索。这种负面偏见影响到所有层次的信息处理，包括情绪反应、注意力和记忆力，导致抑郁症状的发展和维持。在这种情况下，愉快的刺激变得没有吸引力，而令人不快的刺激变得更加令人厌恶，但这种偏见背后的相关神经回路在很大程度上仍然是未知的。2024年9月9日，巴黎西岱大学Mathilde Bigot、Chantal Henry（通讯作者）、Mariana Alonso（通讯作者）及其研究团队在Translational Psychiatry（IF=5.8） 上发表了题为“Disrupted basolateral amygdala circuits supports negative valence bias in depressive states”的文章，研究结果表明特定的基底外侧杏仁核回路改变可能支持抑郁状态下的负面偏见，并为转化研究提供新的途径，以了解抑郁症及治疗效果的潜在机制。在大多数临床研究中，杏仁核被分析为单一的同质结构，而没有考虑杏仁核亚核组织的复杂性及其对正负效价的情绪反应参与。动物研究的最新发现强调了基底外侧杏仁核（BLA）回路如何为情绪刺激分配正价和负价。本研究通过转化的方法，分析了人类和小鼠中归因于嗅觉刺激的效价。当在抑郁症患者和小鼠抑郁症模型中观察到类似的嗅觉负面偏见时，去探索动物的潜在机制。同时，假设特定BLA回路的神经元活动中断支持与抑郁状态相关的负面偏见。研究使用Sniffin' sticks测试评估了一组双相情感障碍患者与对照受试者的嗅觉效价分配。根据DSM-IV-R将患者分为缓解型、抑郁或混合状态（统称为“抑郁型双相患者”）。然后，在小鼠模型中评估嗅效价是否适合抑郁。为了评估小鼠的效价分配，建立了一个嗅觉偏好测试。最后，验证在抑郁样小鼠中观察到的负嗅效价偏见是否对抗抑郁药给药敏感。上述结果表明嗅效价分配是一种独立且合适的行为测量方法，用于预测小鼠对照和抑郁样状态之间的差异，与人类患者的发现相似。并且，缓解患者和反应小鼠抑郁状态的缓解与负嗅效价偏见的部分改善相关。图1 抑郁症患者的负效价偏见和小鼠抑郁症的CORT模型根据BLA在价加工中的主要作用，研究假设BLA到NAc投射神经元的活动在抑郁状态下会降低，而BLA到CeA神经元的活动会更加活跃。结果表明，长期CORT给药诱导BLA到NAc神经元的募集减少，BLA到CeA神经元的募集增加，这些回路已经与相反价编码有关。如果您对磁共振数据分析感兴趣，请浏览脑海科技学习中心链接（直接点击即可浏览），感谢转发支持。杏仁核活动受许多传入神经调节。研究使用基于靶向逆行狂犬病病毒的单突触示踪研究了 BLA 投射神经元的突触前连接来了解CORT治疗小鼠中BLA回路活动的破坏是否与大脑回路的持久解剖变化有关。总体而言，长期CORT给药后，BLA到NAc和BLA到CeA神经元的差异激活与PVT突触前连接的显着变化相匹配，PVT 是一个已经与刺激显着性和价分配调节有关的大脑区域，但也与局部BLA输入的变化相匹配。
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图3 CORT治疗改变了BLA神经元的突触连接
为了进一步了解BLA回路改变是否在CORT处理的小鼠表型中起因果作用，首先尝试通过化学基因激活对照小鼠中的BLA到CeA神经元来引发焦虑和抑郁样行为以及负嗅效价偏见。其次，在CORT处理的小鼠中化学ogenically激活BLA-to-NAc神经元，以减轻焦虑和抑郁样表型，以及负嗅效价偏见。
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图4 BLA回路的化学基因激活明显影响CORT表型
通过使用转化嗅觉偏好测试，研究首次证明，在抑郁症小鼠模型中，与双相抑郁症患者类似，积极和消极线索都存在对情绪刺激的负面偏见。人类和小鼠实验都表明，在抑郁状态下，令人愉悦/有吸引力和令人不快/厌恶的气味都会自发地和整体地转向更负的效价分配，两个物种的抗抑郁药给药后抑郁样和负偏倚表型均得到缓解。
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图5 结果的摘要方案
总之，本研究首次揭示了抑郁症小鼠模型中效价分配的负偏见，概括了在抑郁症患者中发现的情绪偏见。这种偏差与已知参与价分配的BLA回路中的可塑性有关。未来应继续探索各种类别的抗抑郁药对负面情绪偏见和 BLA回路活动的影响，确定不同抗抑郁药的共同行为和神经元作用机制应该对改善抑郁症的治疗管理有很大帮助。如果情绪消极偏见的可逆性是预期抗抑郁药作用的必要条件，则应在临床前研究中使用嗅效价评估来评估新分子，以补充金标准。可靠的维度表型，包括积极和消极的情绪评估，以及综合跨物种模型的开发，对于解开抑郁症的精神病理学并最终有助于减轻患者的痛苦至关重要。
Bigot, M., De Badts, CH., Benchetrit, A. et al. Disrupted basolateral amygdala circuits supports negative valence bias in depressive states. Transl Psychiatry 14, 382 (2024).DOI:10.1038/s41398-024-03085-6，IF=5.8，Q1https://neurosciencenews.com/depression-amygdala-emotional-processing-27943/入群可免费提供文献下载服务
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编译：富柄淇
校审：展琳琳
全文完
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