南方医大沈折玉教授 Biomaterials: 中空介孔三氧化二铁纳米药物介导的瘤内Fe³⁺/²⁺循环催化用于大肿瘤铁死亡治疗

学术 2024-11-01 12:31 北京

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近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种新型的程序性细胞死亡方式，因其在肿瘤治疗中的潜力而受到广泛关注。铁死亡依赖于细胞内铁离子和脂质过氧化（LPO）的积累，与传统的凋亡、自噬和坏死等细胞死亡方式不同，为肿瘤治疗提供了一种新的策略。然而，内源性铁通常储存在血红蛋白、肌红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白中，这显著限制了肿瘤铁死亡的治疗效率。因此，直接将外源性铁（Fe）输送至肿瘤区域，是提升铁死亡疗法效果的一种传统而有效的策略。尽管Fe²⁺能够通过Fenton反应产生羟基自由基（•OH），并在此过程中转化为Fe³⁺（Fe²⁺ + H₂O₂ = Fe³⁺ + •OH + OH^-）。然而，Fe³⁺通过另一Fenton反应逆转为Fe²⁺的速率却很缓慢（Fe³⁺ + H₂O₂ = Fe²⁺ + •OOH + H⁺）。这一缓慢的转化过程严重限制了铁死亡疗法在治疗大肿瘤方面的疗效。

南方医科大学沈折玉教授课题组长期聚焦于磁共振成像（MRI）造影剂及其肿瘤治疗应用研究，在近期工作基础上（Adv. Mater. 2024, 36, 2313212; Adv. Mater. 2024, 36, 2309562; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318530; Adv. Mater. 2023, 35, 2305932; ACS Nano 2023, 17, 11492-11506; Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2209278; Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2213921; Adv. Sci. 2023, 10, 2205109; Biomaterials 2023, 302, 122300），本研究提出了一种肿瘤内Fe^3+/2+的循环催化的策略，以实现Fe³⁺向Fe²⁺的高效循环转化，从而持续产生•OH，增强铁死亡疗法的效率，并最终实现对大型肿瘤模型的理想治疗。具体地，沈折玉教授与陈超敏教授合作，带领团队成员创新性地制备了一种新型的中空介孔氧化铁纳米粒子（HMISN），该纳米粒子通过在其空心核心中装载顺铂（CDDP）和钆-聚丙烯酸螯合物（GP），并在其表面修饰漆酶（LAC），成功合成了一种复合纳米药物CDDP@GP@HMISN@LAC，实现了肿瘤内Fe^3+/2+的循环催化（图1）。在酸性肿瘤微环境中，这些成分能够逐渐释放。漆酶和CDDP分别通过催化氧气（O₂）和激活肿瘤内的NADPH氧化酶，产生大量的超氧阴离子（O₂•^-），O₂•^-随后将Fe³⁺还原成Fe²⁺（Fe³⁺ + O₂•^- → Fe²⁺ + O₂, k = 5 × 10⁷ M^-1 s^-1），而Fe²⁺能进一步与肿瘤微环境中的H₂O₂发生Fenton反应，生成Fe³⁺和•OH。这个过程中，Fe³⁺被重新生成，继续参与下一轮的催化循环。实验结果表明，复合纳米药物CDDP@GP@HMISN@LAC对500 cm³的大肿瘤具有良好的治疗效果，同时具有很高的生物安全性。

该研究成果以“Cyclic catalysis of intratumor Fe^3+/2+ initiated by a hollow mesoporous iron sesquioxide nanoparticle for ferroptosis therapy of large tumors”为题发表于生物材料领域顶级期刊Biomaterials（影响因子12.6，中科院小类一区）。

图1. 复合纳米药物CDDP@GP@HMISN@LAC的构建及其利用Fe^3+/2+循环催化的机制治疗大肿瘤的示意图。

透射电镜（TEM）、扫描电镜（SEM）、纳米粒子溶液照片、元素mapping、X射线光电子能谱（XPS）、磁滞回归曲线、X射线衍射仪（XRD）和N₂吸附脱吸附曲线等实验结果均证实了复合纳米药物CDDP@GP@HMISN@LAC的成功构建（图2）。

图2. CDDP@GP@HMISN@LAC的制备与表征。

图3a阐释了在LAC和还原型辅酶II（NADPH）的共同作用下，O₂转化为O₂•^-的过程。持续产生的O₂•^-进一步促进了Fe³⁺向Fe²⁺的还原，从而显著加速了Fenton反应的进行（图3b）。通过观察纳米粒子在不同pH值溶液中孵育后的形态变化，以及金属离子（Fe、Gd、Pt）的释放曲线，证实了该纳米粒子在酸性条件下能够加速降解。此外，XPS、菲咯啉比色实验、HPF荧光生成实验、TMB比色实验的结果均一致证明，该纳米粒子在酸性环境中能够有效促进Fe³⁺向Fe²⁺的转化（图3c-o）。

图3. CDDP@GP@HMISN@LAC在酸性条件下降解以及催化Fe^3+/2+的表征。

体内治疗结果表明，CDDP@GP@HMISN@LAC纳米粒子能够显著抑制MCF-7/MDR耐药肿瘤和体积达500 cm³的大型肿瘤模型的生长，展现出卓越的肿瘤治疗效果（图4）。综上所述，该研究工作充分证明了本文作者提出的肿瘤内Fe^3+/2+的循环催化策略及其构建的复合纳米药物CDDP@GP@HMISN@LAC在大肿瘤模型治疗中的高效性，同时对正常组织和细胞的毒性极小。

图4. 复合纳米药物CDDP@GP@HMISN@LAC的用于MCF-7/MDR耐药肿瘤模型和500 cm³大肿瘤模型的治疗评价。

南方医科大学博士研究生杨景为本文的第一作者，南方医科大学沈折玉教授、陈超敏教授和李艳老师为通讯作者。这项工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广州市重点研发计划等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122793