2024年11月8日，《PLOS Pathogens》在线发表了题为《Structural basis for human DPP4 receptor recognition by a pangolin MERS-like coronavirus》（一株穿山甲MERS样冠状病毒识别人DPP4受体的结构基础）的研究论文，报道了南京农业大学生命科学学院张水军教授课题组、中国科学院武汉病毒研究所石正丽研究员团队与安徽大学生命科学学院袁园副教授合作在穿山甲冠状病毒（MjHKU4r-CoV-1）跨物种识别受体机制方面的研究成果。
冠状病毒的跨物种传播对全球公共卫生构成了重大威胁。冠状病毒属的很多成员可以跨物种感染人和动物，包括新型冠状病毒（SARS-CoV-2）、SARS冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等。2023年，石正丽研究员团队在马来穿山甲中发现了一种新型MERS样冠状病毒，命名为MjHKU4r-CoV-11。作为从蝙蝠中同类病毒（Ty-BatCoV-HKU4）演化而来的穿山甲冠状病毒，MjHKU4r-CoV-1能够利用蝙蝠、穿山甲或人类的二肽基肽酶4（DPP4）作为入侵受体。MjHKU4r-CoV-1能够在人的类器官和人DPP4转基因小鼠中引发感染，因此存在感染人类的风险1。然而，MjHKU4r-CoV-1识别受体的机制尚不清楚，研究其与人、穿山甲的受体分子结合对于评估该病毒的跨物种感染潜能至关重要。
该研究团队解析了MjHKU4r-CoV-1的刺突蛋白（S蛋白）受体结合区（RBD）与人和穿山甲受体DPP4的复合物晶体结构，发现病毒与两个物种的受体结合模式总体相似（图1），并且MjHKU4r-CoV-1与MERS-CoV结合在人DPP4受体上的位点在序列和结构上保守。
图1 MjHKU4r-CoV-1 RBD与人和穿山甲的DPP4复合物晶体结构示意图
与蝙蝠祖先病毒Ty-BatCoV-HKU4相比，MjHKU4r-CoV-1能够更有效地感染表达人DPP4的细胞。通过互换两种病毒上与人DPP4上相互作用的氨基酸，该研究鉴定了MjHKU4r-CoV结合人受体的关键氨基酸D471、Q508、H517、S519和R550。该论文表明穿山甲冠状病毒MjHKU4r-CoV比其祖先蝙蝠冠状病毒Ty-BatCoV-HKU4更易结合人受体，因此具有跨越物种间屏障感染人的风险，为冠状病毒的预警提供了科学指导。
图2 基于结构的DPP4受体和MERS样病毒 RBD序列比对
图3鉴定 MjHKU4r-CoV-1和Ty-BatCoV-HKU4利用人DPP4受体的关键氨基酸位点对病毒进入细胞的影响
南京农业大学生科院张水军教授、中科院武汉病毒所石正丽研究员和安徽大学生科院袁园副教授为论文的共同通讯作者。生科院博士研究生杨墨、李泽厚和中科院武汉病毒所陈静副研究员为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金和中央高校基本业务费等项目的资助。
参考文献：
1. Chen, J., Yang, X., Si, H., Gong, Q., Que, T., Li, J., Li, Y., Wu, C., Zhang, W., and Chen, Y. (2023). A bat mers-like coronavirus circulates in pangolins and utilizes human dpp4 and host proteases for cell entry. Cell 186, 850-863.
2. 论文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1012695
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